Генная терапия гемофилии — уже не миф

17 апреля — Всемирный день гемофилии. Традиционно в этот день мы вспоминаем, что это за болезнь и как далеко продвинулась наука в борьбе с ней. MedAboutMe разбирался в достижениях генной терапии для лечения гемофилии.

Гемофилия — болезнь крови

Эта редкая болезнь приводит к нарушениям свертывания крови. В результате гемофилик может погибнуть от незначительной травмы из-за тяжелого кровоизлияния в мозг или другие органы.

Гемофилия — наследственное заболевание, поэтому им нельзя заразиться. Более того, оно сцеплено с полом. Ген, мутация которого отвечает за гемофилию, расположен на Х-хромосоме. У девочек болезнь не проявляется, потому что у них есть вторая, здоровая хромосома. А вот у мальчиков такой «страховки» нет, поэтому гемофилия — это болезнь представителей сильного пола. Добавим, что медицине известны несколько случаев, когда у девочек «поломанными» оказывались обе Х-хромосомы — тогда болезнь проявлялась и у них. Но для такой редкой болезни это — исключительный случай.

Гемофилия — очень дорогая болезнь. Пациенты вынуждены постоянно принимать весьма недешевые препараты, поэтому в большинстве стран мира лечение гемофиликов оплачивает государство. В нашей стране эта болезнь входит в программу «7 нозологий», благодаря чему люди, больные гемофилией, имеют шанс прожить полноценную жизнь, если соблюдают правила приема лекарств.

Как сегодня фарминдустрия обеспечивает национальную лекарственную безопасность: отвечают эксперты

Как обеспечить фармакологию активными фармацевтическими субстанциями?

Гены и виды болезни

Как известно, свертывание крови — это довольно сложный процесс, в котором задействовано более десятка различных факторов свертывания крови, имеющих обозначения от I до XIII. Гемофилия развивается при:

• дефиците фактора VIII — гемофилия А,
• дефиците фактора IX — гемофилия В.

Оба этих фактора, VIII и IX, сцеплены с Х-хромосомой. А есть еще схожее заболевание, которое связано с нехваткой фактора Виллебранда — оно так и называется: «болезнь Виллебранда», а также болезнь, вызванная дефицитом фактора XI — раньше ее называли гемофилией С. Но в этих двух последних случаях гены, кодирующие факторы свертывания, расположены не на Х-хромосоме, поэтому гемофилией в прямом смысле слова данные патологии не являются.

Следует добавить, что мутации генов, кодирующих эти жизненно важные факторы, тоже бывают разные. Для нормального свертывания крови необходимо, чтобы содержание в крови факторов VIII и IX составляло от 50 до 200% от среднего показателя. Выделяют несколько степеней тяжести заболевания:

• Тяжелая форма: концентрация факторов VIII и IX в крови менее 1%.
• Средняя форма: концентрация факторов — от 1 до 5%.
• Легкая форма: концентрация факторов — от 6 до 30%. Данная форма гемофилии может долго не выявляться.

Сегодня гемофилию «лечат», а точнее, поддерживают больного тем, что ему вводят недостающие факторы свертывания крови. Настоящим же лечением станет генная терапия, которая позволит исправить «поломку» гена.

Генная терапия гемофилии А

В ходе генной терапии в организм пациента вводят недостающий правильный ген. Транспортом для него служит вирус, который модифицирован таким образом, чтобы не вызывать болезнь, а перенести ген и встроить его в ДНК клеток печени. В случае генов, кодирующих факторы гемофилии, используют обычно аденоассоциированный вирус — небольшой безопасный для человека организм. Если терапия проходит успешно, клетки начинают вырабатывать недостающий фактор, а человек получает возможность отказаться от приема лекарств.

Еще год назад это казалось чудом, но в декабре 2017 года британские ученые из клиники Barts Health NHS Trust в Лондоне объявили об успешно проведенном лечении 13 пациентов с гемофилией А. Разработчиком генной терапии стала компания BioMarin Pharmaceutical.

После однократного введения препарата у 85% пациентов (11 из 13) даже через несколько месяцев после процедуры был отмечен нормальный или почти нормальный уровень фактора свертывания VIII. Все пациенты продемонстрировали значительное снижение числа эпизодов кровотечения и увеличения концентрации факторов свертывания крови.

Ученые осторожно говорят об успехах. Дело в том, что в ходе экспериментов на мышах оказалось, что перенос гена, кодирующего фактор VIII, может приводить к развитию довольно серьезного осложнения. Речь идет об аутоиммунном ответе организма пациента на введение чужого гена. При этом производство нужного белка блокируется. Теперь исследователи ищут пути снижения иммунной реакции организма, а также пытаются понять, почему в одних организмах такая реакция возможна, а другие поддаются генной терапии без сопротивления.

Генная терапия гемофилии В

И в декабре же прошлого года пришло еще одно вдохновляющее сообщение — на сей раз о генной терапии гемофилии В.

В исследовании, проходившем в Children's Hospital of Philadelphia, участвовали 10 мужчин с гемофилией В. Им ввели ген, кодирующий белок Factor IX-Padua (FIX-Padua) — это более активная разновидность фактора IX. Препарат был разработан компанией Spark Therapeutics. Через год после единственной внутривенной инъекции концентрация ранее дефицитного фактора свертывания крови у них составила 33%, что, как мы помним, уже не считается даже легкой степенью болезни. Если до лечения эпизоды кровотечений отмечались у них, как минимум, раз в месяц, то после лечения они сократились до менее чем одного случая за год.

8 из 10 пациентов на сегодняшний день больше не нуждаются в постоянном приеме лекарств, содержащих недостающий фактор крови, а остальные пациенты перешли на существенно меньше дозы препаратов. И никаких серьезных побочных эффектов.

Проблема пока заключается в том, что со временем эффект будет уменьшаться. Клетки с новым геном пока не могут передавать его новым гепатоцитам. Эксперименты с участием людей говорят о расчетном 8-летнем сроке действия терапии, а с использованием собак — о 12-летнем. Но ученые надеются, что в ближайшие годы им все-таки удастся разработать «одноразовое» лечение.