Катастрофический антифосфолипидный синдром

Описание

Катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС/синдром Ашерсона) - является наиболее тяжелой формой антифосфолипидного синдрома (АФС).

Антифосфолипидный синдром (АФС) – приобретенная тромбофилия иммунного генеза, которая провоцируется выработкой антител к фосфолипидам. Основными клиническими появлениями АФС являются рецидивирующие тромбозы вен, артерий и патология беременности.

Катастрофический АФС (КАФС) называют также по имена врача Рональда Ашерсона, который в 1992 году впервые ввел в клиническую практику термин КАФС. Он возникает на фоне высокого титра антифосфолипидных антител и проявляется множественными тромбозами практически всех органов с развитием синдрома полиорганной недостаточности. При этом варианте АФС чаще определяется поражение кожи, развитие острого респираторного дистресс-синдрома, поражение ЦНС в виде инсульта, сердечно-сосудистой системы (инфаркта миокарда, гипертензия), поражение органов желудочно-кишечного тракта, надпочечников с развитием надпочечниковой недостаточностью, выявляется почечная патология.

В противоположность не катастрофическому варианту АФС, при котором поражаются в основном крупные сосуды, при КАФС наблюдается множественная окклюзия сосудов мелкого калибра, но все же не исключено вовлечение и более крупных кровеносных сосудов.

В 50% -55% (по другим данным в 45%) случаев КАФС случаев развивается на фоне первичного АФС, у 14% пациентов это вторичное поражение при системной красной волчанке (по другим данным у 30%), а у 3% он определяется на фоне ревматоидного артрита, склеродермии, некротизирующего васкулита и других заболеваний соединительной ткани.

Заболевание поражает как взрослых, так и детей, а средний возраст больных - 37 лет. У женщин КАФС регистрируется в 2 раза чаще и протекает тяжелее по сравнению с мужчинами.

По данным статистики КАФС развивается менее чем у 1 % из всех пациентов с АФС, он является угрожающим жизни состоянием. Летальность при КАФС может достигать половину от всех случаев диагностированного КАФС.

Как сегодня фарминдустрия обеспечивает национальную лекарственную безопасность: отвечают эксперты

Как обеспечить фармакологию активными фармацевтическими субстанциями?

Симптомы

Катастрофический антифосфолипидный синдром является тяжелой формой классического антифосфолипидного синдрома. Основные отличия КАФС заключаются в появлении следующих клинико-лабораторных показателях: выраженная тромбоцитопения; тромботическая микроангиопатия; признаки ДВС-синдрома (синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания); наличие синдрома системного воспалительного ответа и острого респираторного дистресс-синдрома, не характерного для АФС; симптоматика, имитирующая «острый живот»; недостаточность надпочечников; значительной число летальных исходов, несмотря на проводимую терапию.

Клиническая картина КАФС во многом напоминает декомпенсированный ДВС-синдром. В обоих случаях имеет место системная активация процессов коагуляции, развитие тромбозов микроциркуляторного русла и полиорганной недостаточности. Тромбозы небольших сосудов проявляться нарушениями практически всех органов и систем.

• При поражении кожи на осмотре выявляется ливедо (характерный рисунок на коже в виде сетчатого/древовидного просвечивающих сосудов), определяется акроцианоз, ишемические язвы, на ногтевом ложе множественные геморрагии, возможно развитие гангрены пальцев.
• Поражение центральной нервной системы регистрируется в 60% случаев и проявляется транзиторными ишемическими атаками, инсультом, энцефалопатией, судорогами, параличами. При осмотре выявляются общие симптомы поражения нервной системы - расстройства психики, эмоциональная лабильность, ступор, дезориентация. Регистрируются судорожные припадки, эпилептический статус, симптоматика острого нарушения мозгового кровообращения, множественная периферическая мононейропатия. Возможно развитие комы.
• Поражение почек протекает с развитием почечной микроангиопатии и в дальнейшем развитием почечной недостаточности и нефротического синдрома, выявляющегося почти у 80% пациентов.
• Более чем у половины пациентов с КАФС наблюдается поражение сердца, а у четверти пациентов регистрируется развитие инфаркта миокарда. У большинства больных поражение сердечно-сосудистой системы проявляется развитием аортальной и митральной недостаточности, которая формируется с начала течения АФС. Нередко определяется злокачественная гипертензия, эндокардит, развитие сердечной недостаточности.
• Поражение желудочно-кишечного тракта может реализоваться в виде развития синдрома Бадда-Киари (тромбоз сосудов печени), тромбоза мезентериальных сосудов (артерий и вен сосудов брыжейки), тромбозы сосудов поджелудочной железы, желчного пузыря, селезенки. Тромбозы сосудов кишечника сопровождаются сильными болями в животе.
• Нарушение работы легких при КАФС определяется в виде развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), альвеолярными кровоизлияниями, легочной гипертензией, возможно развитие отека легких и легочной эмболии. Острый респираторный дистресс-синдром, который является одним из наиболее частых симптомов КАФС - обнаруживается у 25% пациентов.

У небольшого числа пациентов с КАФС развиваются тромбозы крупных сосудов - вен нижних конечностей, тромбозы коронарных и церебральных артерий, которые наиболее характерные для классического АФС. К редким случаям при КАФС относят развитие некроза костного мозга.

Тромбозы обнаруживаются также в артериях и вен сетчатки, сосудов щитовидной железы, сосудов яичек и яичников.

Значительной проблемой КАФС является в акушерской практике. Акушерские осложнения в анамнезе выявляются у всех пациентов – тяжелый гестоз, отслойка плаценты, потери плода, преждевременные роды. Смерть может наступить от развития полиорганной недостаточности.

Формы

Антифосфолипидный синдром классифицируют как первичный АФС (без наличия каких-либо других болезней) и вторичный АФС, развивающийся на фоне других патологий. Выделяют несколько подгрупп АФС - катастрофический/КАФС, описанный в 1992 году, рецидивирующий КАФС (описан в 2007 году), серонегативный АФС, вероятный АФС/преАФС, микроангиопатический АФС; рецидивирующий КАФС; перекрестный синдром.

Катастрофический АФС, который был описан в 1992 году, выделен в отдельную форму. Он может развиваться в рамках как вторичного, так и первичного АФС и характеризуется распространенным тромбозом, часто приводящим к полиорганной недостаточности и смерти пациентов несмотря на лечение.

Выделяют две диагностические категории катастрофического АФС – достоверный катастрофический АФС и вероятный катастрофический АФС.

Выделяют также - рецидивирующий катастрофический антифосфолипидный синдром.

• синдром, протекающий по типу тромботической тромбоцитопенической пурпуры.

Существуют отличия между «классическим» АФС и катастрофической формой АФС. При первичном и вторичном АФС происходит тромбирование преимущественно крупных сосудов, в меньшей степени развивается микроангиопатия. Тогда как при КАФС тромбозы крупных сосудов наблюдаются реже, но чаще выявляется микроангиопатия. Для КАФС характерно развитие синдрома системного воспалительного ответа, тогда как при АФС этот синдром не регистрируется.

Причины

Считают, что основной причиной развития антифосфолипидного синдрома, является выработка иммунной системой человека антител/аутоантител к собственным структурам клеток – фосфолипидам, которые, в свою очередь, находятся во взаимодействии с рядом белков, часть из которых принимает участие в свертывании крови, а также входят в состав клеток сосудов. Влияние таких аутоантител приводит к преобладанию процессов гиперкоагуляции (свертывания крови) и образованию тромбов во всех сосудах крови. Полагают, что ключевую роль в патогенезе КАФС играет синдром системного воспалительного ответа и эндотелиальная дисфункция, проявляющаяся нарушением антитромботической и противовоспалительной активности эндотелия, а также тромботическая тромбоцитопения, сопровождающаяся гиперагрегацией тромбоцитов.

КАФС может развиваться на фоне генетической тромбофилии (мутации факторов свертывания крови - FV Lеiden, протеинов C/S, дефицита антитромбина III), частота которой в популяции, по ряду данных, составляет 15-20%. Генетические факторы усугубляют подавление антикоагулянтной системы в условиях АФС и способствуют развитию его катастрофической формы.

Однако, не ясно, почему у одних пациентов развивается типичная клиническая картина АФС с развитием тромбозов крупных сосудов, а у других больных происходит развитие катастрофического АФС - прогрессирующие микротромбозы и полиорганная недостаточность. У многих пациентов возможна бессимптомная циркуляция антифосфолипидных антител при отсутствии клинических проявлений.

Полагают, что для развития широкого поражения небольших сосудов, активации эндотелия и массивного выброса цитокинов, характерных для КАФС, необходимо воздействие дополнительного биологического фактора/триггеров. Существует предположение, что ими могут быть отдельные или множественные триггеры - инфекция, хирургические вмешательства и прекращение терапии. Эти факторы могут выступать в качестве факторов ускорения эндотелиального повреждения, приводящего к гиперпродукции цитокинов и развитию системного воспалительного ответа. У 45% провоцирующий фактор развития КАФС остается не известным.

В качестве одного из основных провоцирующих факторов в развитии КАФС выступает инфекция (около 40%). Реже, развитие катастрофического АФС, было связано с отменой антикоагулянтов или приемом некоторых лекарственных препаратов (чаще всего оральных контрацептивов), наличием онкологических заболеваний.

Провоцирующими факторами для развития КАФС могут стать хирургические вмешательства - гистерэктомия (удаление матки), кесарево сечение, холецистэктомия. Такими триггерами могут быть и небольшие хирургические/диагностические манипуляции – удаление зуба, взятие биопсии, зуба, кюретаж (выскабливание) матки, проведение ретроградной холецистопанкреатографии.

В акушерской практике провоцирующими факторами развития КАФС могут быть тяжелый гестоз, инфекция (пневмония, сепсис), оперативное вмешательство, уменьшение дозы антикоагулянтов, роды.

Методы диагностики

Диагностика антифосфолипидного синдрома и его тяжелой формы - катастрофического АФС обычно проводится врачом-ревматологом, врачами других специальностей (хирургом, терапевтом, акушером-гинекологом) и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра, применения лабораторных и инструментальных методов обследования.

Диагноз устанавливается при наличии клинических проявления синдрома и лабораторных маркеров.

В настоящее время критериями антифосфолипидного синдрома являются венозные и/или артериальные тромбозы и/или акушерские осложнения в сочетании с лабораторными критериями - тромбоцитопенией, выявлением антифосфолипидных аутоантител (волчаночный антикоагуянт, антикардиолипиновые антитела, антитела к β2-гликопротеину I).

К диагностическим критериям катастрофического антифосфолипидного синдрома относят:

• Клинические проявления тромбирования сосудов трех или более органов и систем органов. Подтверждение окклюзии сосудов инструментальными исследованиями. Диагноз тромбоза почечных сосудов устанавливается при увеличении содержания креатинина в сыворотке в 2 раза, артериальной гипертензии более 180/110 мм рт. ст., суточной потери белка с мочой более 0,5 г.
• Развитие полиорганных проявлений одновременно или с промежутком не более 1 недели.
• Гистологическое подтверждение окклюзии сосудов мелкого калибра, по меньшей мере, в одном органе (при гистологическом исследовании выявляется тромбоз, хотя может обнаруживаться и васкулит).
• Наличия в крови антифосфолипидных аутоантитела (наличие антител к фосфолипидам должно быть подтверждено в двух исследованиях с промежутком не менее 6 недель). Не обязательно выявление всех видов антител одновременно.

Диагноз – «достоверный КАФС» выставляется наличие всех четырех критериев.

Диагноз – «вероятный КАФС» выставляют исходя из наличия следующих признаков: а. определены все 4 признака, однако вовлечены только два органа, системы и/или ткани; б. все четыре признака, но отсутствуют антител к фосфолипидам в течение, по крайней мере, 6 недель после получения положительных результатов первого исследования; в. в наличии 1, 2, 4-й признаки; г. в наличии 1, 3, 4-й признаки и развитие 3-го случая тромбоза за период больше 1-ой недели, но менее 1 месяца, несмотря на антикоагулянтную терапию.

В биохимическом анализе крови – увеличение титра антител к фосфолипидам, повышение содержания D-димера, удлинение АЧТВ, гипопротеинемия. На поражение почек указывает повышение содержания креатинина. В общем анализе мочи – протеинурия более 0,5 /л сутки.

При гистологическом исследовании биопсийного материала (различные ткани) определяются тромбоз сосудов.

Наличие тромбоза сосудов подтверждают при помощи ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) и ангиографии.

При развитии АФС м КАФС во время беременности проводят УЗИ-допплерометрию. Метод проводится для своевременной диагностики и лечения проявлений плацентарной недостаточности, оценки кровоснабжение плода, оценки эффективности проводимой терапии. Кардиотокография позволяет оценить состояние плода по его сердцебиению и сокращений матки.

Основные используемые лабораторные исследования

• Клинический анализ крови (включая тромбоциты).
• Выявление в крови антител к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, антитела к волчаночному антикоагулянту (ВА), антитела к бета-2-гликопротеину 1 (анти-β2-ГП1).
• Антитела к аннексину V.
• АЧТВ.
• D-димер
• Общий анализ мочи.
• Общий белок (суточная моча).
• Гистологическое исследование биопсийного материала.

Основные используемые инструментальные исследования

• Ультразвуковая допплерография (УЗДГ).
• УЗИ-допплерометрия
• Кардиотокография

Лечение

Эффективными препаратами для лечения КАФС являются такие лекарственные средства, которые способны одновременно блокировать оба патогенетических механизма этого заболевания - прокоагулянтный (назначение низкомолекулярного гепарина) и провоспалительный (кортикостероиды). При подозрении на КАФС незамедлительно должна быть начата «агрессивная» терапия, которая направлена на предотвращение образования и циркуляции медиаторов системного воспалительного ответа и тканевых повреждений – аутоантител, цитокинов, продуктов активации комплемента. Показано, что лучшие результаты (выживаемость 68%) были получены при комбинации антикоагулянтов, кортикостероидов, заместительной терапии свежезамороженной плазмой для восполнения естественных антикоагулянтов (антитромбина III, протеина С и других) и внутривенного иммуноглобулина.

Эффективным методом терапии микроангиопатической гемолитической анемии, ассоциированной с АФС служит плазмаферез. Он позволяет достаточно быстро освободится от аутоантител и медиаторов воспаления – фактора некроза опухоли, интерлейкинов 1 и 6, компонентов комплемента.

У всех беременных с АФС наиболее целесообразной является ранняя патогенетическая противотромботическая и противовоспалительная терапия с применением низкомолекулярного гепарина, как во время беременности, так и минимум в течение 6 недель после родов.

Осложнения

Основное грозное осложнение катастрофического АФС – потеря плода. Эклампсия, HELLP-синдром, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты могут быть проявлениями КАФС. Даже при лечении летальный исход регистрируется в 50% случаев.

Профилактика

При диагностированном антифосфолипидном синдроме следует учитывать, что инфекции, хирургические манипуляции и минимальные инвазивные вмешательства (биопсия, кюретаж, экстракция зуба) повреждают стену сосудов, что может спровоцировать развитие КАФС. Причиной развития КАФС при наличии АФС является и отмена антикоагулянтов. Поэтому для профилактики КАФС нужно как можно быстрее уменьшить период приостановки антикоагулянтной терапии. Необходимо также вовремя лечить инфекционные заболевания, которые почти в 40% случаев провоцируют развитие КАФС.