Лимфома Беркитта

Описание

Лимфома Беркитта – злокачественное новообразование лимфоидной ткани, развивающееся из В-лимфоцитов. Считается, что это - самое быстрорастущее из всех злокачественных новообразований.

Иpландский хиpуpг Денис Паpсонс Беpкитт, работавший в Африке, в 1957 году, впеpвые описал очень агpессивное злокачественное новообразование, которое развивалось в области лица у детей Уганды. Опухоль приводила к разрушению костей лицевой части черепа - веpхней челюсти, глазницы, а также поражала центpальную неpвную систему. Заболевание всегда заканчивалось летальным исходом. В 1958 году данная опухоль была выделена, как отдельное новое заболевание и получила название лимфомы Беркитта.

Чаще всего лимфомой Беркитта страдают дети в возрасте от 3 до 8 лет, при этом мальчики болеют в 3-4 раза чаще, чем девочки. У детей данный вид лимфомы составляет около 30–50 % всех лимфом. Заболеваемость среди детей составляет от 3-6 на 100 тысяч. Среди взрослого населения лимфома Беркитта регистрируется существенно реже и составляет только 2% от всех лимфом.

Мифы о болезнях печени: об этом не скажут с экранов телевизора

Многие думают, что у них есть проблемы с печенью, однако в действительности с ними сталкиваются единицы. Пройдите простой тест и проверьте здоровье вашей печени

Симптомы

Симптомы лимфомы Беркитта обусловлены локализацией и размером опухоли. Заболевание начинается с появления и роста узла в области лица, а также в почке, яичнике, забрюшинном пространстве, надпочечнике, поджелудочной железе, печени, щитовидной железе, селезенке, тонком и толстом кишечнике (у детей чаще поражается правая подвздошная область - область илеоцекального клапана, у взрослых – тонкая и прямая кишка), брыжейке, желудке. Для лимфомы Беркитта характерны быстрая потеря массы тела (до 10 кг и более за месяц), потливость, лихорадка, часто развиваются клиническая картина «острого живота», связанная с кишечной непроходимостью или перфорацией кишечника и желудка, а также желудочно-кишечного кровотечения. При объективном осмотре у больного можно обнаружить увеличение живота за счет опухоли и асцита. Поражение костного мозга наблюдается в 25-35% случаев, центральной нервной системы (ЦНС) - в 20-25% случаев. В 10-15% случаев лимфома Беркитта поражает лимфатическое глоточное кольцо Пирогова-Вальдейера, слюнные железы, глазные орбиты, верхнюю и нижнюю челюсти. Рост опухоли происходит очень быстро. Во многих случаях к моменту ее выявления и постановки диагноза уже отмечаются явления интоксикации, кахексия (истощение организма), поражение органов брюшной полости с вовлечением нескольких внутренних органов. В 70 % случаев опухоль диагностируют на III–IV стадиях заболевания.

Существуют несколько клинических форм (вариантов) течения лимфомы Беркитта – эндемическая, спорадическая, имммунодефицит-ассоциированная и лнйкемияеская.

При эндемической форме лимфомы Беркитта в 65-80% случаев диагностируется поражение костей лицевого скелета - верхней и нижней челюстей, орбиты, ротоглотки, носоглотки, а также мягких тканей лица. Органы брюшной полости вовлекаются в патологический процесс в 40–55 % случаев, костный мозг – в 8-10% у детей и в 25% у взрослых. У трети детей в качестве первых клинических признаков выявляются симптомы поражения ЦНС, хотя на вскрытии поражение ЦНС выявляется более, чем в 80% случаев. Если опухоль развивается в области альвеолярного отростка верхней челюсти, это приводит к расширению альвеолы и потере зубов. Первыми выпадают молярные и премолярные (боковые) зубы, а затем и передние. Развивается смещение - «анархия зубов». Наиболее частым проявлением поражением ЦНС является нейролейкемия - общее название поражение ЦНС при лейкозах, развивающееся из-за проникновения опухолевых клеток в нервную систему. В 40% случаев в процесс вовлекается спинной мозг, в трети случаев - черепно-мозговые нервы. Изолированное поражение головного мозга при эндемичной форме лимфомы Беркитта встречается крайне редко, как правило, у детей с ВИЧ-инфекцией. Половые железы (яички и яичники), щитовидная железа, слюнные железы, почки, молочные железы также поражаются редко.

При спорадическом варианте лимфомы Беркитта наиболее частой локализацией лимфомы бывает брюшная полость. Заболевание может дебютировать с клинической картины «острого живота». Больные госпитализируются в хирургические стационары, где в процессе обследования у них обнаруживается опухоль, поражающая, как правило, сразу несколько органов брюшной полости. Возможен асцит. Для спорадического варианта характерно поражение тонкой кишки (чаще ее терминального отдела), брыжейки, а также желудка, печени, толстой кишки, брюшины и забрюшинного пространства. При этом данный вариант часто сочетается с поражением ЦНС, яичек, яичников, брюшных и забрюшинных лимфоузлов. Иногда клиника нейролейкемии может появляться первой. Вовлечение ЦНС (отмечается в 20-25%) чаще определяется при специфической инфильтрации носоглотки и придаточных пазух носа, поражении орбиты, половых желез, костного мозга, молочных желез и костей, особенно лицевых. Специфическое поражение костного мозга наблюдается в 20–35 % случаев. Как правило, заболевание проявляется быстрым увеличением живота за счет интенсивного роста опухоли и нарастающего асцита. В большинстве случаев поражение органов брюшной полости представляет собой массивный опухолевый конгломерат, включающий в себя сразу несколько внутренних органов. Реже встречаются множественные очаговые поражения печени, почек, поджелудочной железы, кишечника. Возможно развитие кишечной непроходимости, как за счет опухолевого поражения кишки, так и за счет ее сдавления, а также желудочно-кишечного кровотечения на фоне специфической инфильтрации желудка и кишечника. Описаны случаи изолированного поражения брюшины, прямой кишки, заднего прохода, сердца. В редких случаях при спорадическом варианте поражаются верхняя и нижняя челюсти, орбита, мягкие ткани лица, лимфоглоточнок кольцо Пирогова-Вальдейера, ротоглотка и носоглотка.

Иммунодефицит-ассоциированный вариант лимфомы Беркитта чрезвычайно агрессивен. Выявляется он чаще всего уже на IV стадия заболевания. Данный вариант развивается на фоне иммунодефицита, связанного с ВИЧ-инфекцией или с приемом иммуносупрессивных препаратов, например, после трансплантации органов. Для данного варианта характерны генерализованная лимфаденопатия, вовлечение селезенки с развитием спленомегалии, частое поражение костного мозга (в 30–38 %), наличие таких симптомов, как похудание, ночная потливость, лихорадка, кахексия.

Лейкемический вариант подразумевает обнаружение в костном мозге бластных клеток. В 70% случаев поражение костного мозга сочетается с опухолевой инфильтрацией органов брюшной полости. При лейкемическом варианте в 2 раза чаще отмечено поражение центральной нервной системы. Клинически это проявляется появлением менингиальных симптомов. Реже происходит вовлечение печени, органов грудной клетки, селезенки и почек. Поражение почек сопровождается развитием острой почечной недостаточности.

Формы

Исходя из клинического течения лимфомы Беркитта, выделяют эндемический, спорадический и иммунодефицит-ассоциированный, лейкемический варианты течения болезни:

Эндемический вариант течения характерен для темнокожих детей-аборигенов экваториальной Африки и мигрантов из Африки в Азиатский регион, Папуа-Новую Гвинею и Колумбию. В структуре онкологической заболеваемости детского населения он составляет 40–60%. Частота этого варианта составляет 10 случаев на 100 000 детского населения. Среди больных значительно преобладают мальчики в возрасте 4–8 лет. Дети моложе 3 и старше 14 лет болеют крайне редко. Риск pазвтия данной формы у детей, инфициpованных вирусом Эпштейн-Барр, наиболее высок. По разным оценкам, приблизительно 95–100 % случаев развития варианта связаны с наличием данного вируса.

Спорадический вариант впервые писан в 1965 году, это – наиболее типичная форма лимфомы Беркитта. Среди детей данный вариант составляет 30–50 % всех случаев лимфомы, соотношение мальчиков и девочек при нем 2,5:1, средний возраст 10–12 лет. У детей раннего возраста наблюдались лишь единичные случаи этой формы. Форма имеет менее заметную связь с вирусом Эпштейн-Барр – он обнаружен только в 30% случаев.

Иммунодефицит-ассоциированный вариант лимфомы Беркитта диагностируется на фоне иммунодефицитных состояний, чаще у больных ВИЧ-инфицированных, а также после трансплантации органов и у больных первичными иммунодефицитами.

Лейкемический вариант диагностируется при обнаружении в костном мозге 25% и более бластных опухолевых клеток устанавливают лейкемический вариант лимфомы Беркитта.

Причины

Точная причина развития лимфомы Беркитта изучается. На сегодняшний день выявлены несколько факторов, которые с большой долей вероятности позволяют считать их связанными с развитием данной опухоли. К ним относят инфицирование вирусами Эпштейн-Барр и иммунодефицита человека (ВИЧ), генетический фактор (изменения в генах MYC, MYC и др.), возможное воздействие простейших, в частности, возбудителя малярии, вторичные иммунодефициты после трансплантации органов и применения иммуносупрессивных лекарств.

В 1964 г. была установлена связь лимфомы Беркитта и вируса, относящегося к семейству гамма-герпесвирусов - вируса Эпштейна-Барр. Считается, что в 95–100 % случаев развитие эндемического варианта лимфомы Беркитта ассоциировано с наличием вируса Эпштейн-Барр (ВЭБ-инфекции). Пpи этом оказалось, что ВЭБ-инфекция может иницииpовать возникновение не только лимфомы Беркитта и Ходжкинской лимфомы, но и дpугих типов неходжкинских лимфом - В-клеточных,Т-клеточных и NК-клеточных. После проникновения вируса Эпштейн-Барр в организм человека происходит активация цитотоксических лимфоцитов, которые регулируют продукцию вирусных белков и онкогенные свойства данного вируса. Его длительная персистенция в организме и накопление других онкогенных событий способствуют вирус-обусловленной трансформации В-клеток.

Оказалось также, что лимфома Беркитта существенно чаще выявлялся в тех стpанах, в котоpых высок уровень заболеваемости малярией. Исследования Д. Беркитта свидетельствовали о возможной роли возбудителя малярии Plasmodium falciparum в патогенезе лимфомы в качестве кофактора, поскольку малярия диагностируется у большинства детей с эндемическим вариантом лимфомы Беркита, выявляемой на Африканском континенте. Отмечен рост заболеваемости эндемической формой в период вспышек малярии. Стимуляция вирусом Эпштейн-Барр инфицированных В-клеток ассоциирована с нарушением структуры хромосом и вовлечением гена с-MYC, который играет роль в развитии В-лимфоцитов. Однако, следует учитывать, что перестройки гена с-MYC не являются строго специфичными для лимфомы Беркитта.

Вирус иммунодефицита человека, подобно Plasmodium falciparum, стимулирует поликлональную активацию В-клеток и способствует их избыточной пролиферации (делению).

Не исключено, что дополнительным фактором для возникновения лимфомы Беркитта служат изменения в гене-супрессоре опухолевого роста P53. Ген отвечает за синтез белка, контролирующего нормальные циклы деления и восстановительные процессы в клетке, а мутации в этом гене могут приводить к ослаблению антионкогенного действия Р53. Мутации в гене ТР53 выявляются в 30-40% случаев всех вариантов лимфомы Беркитта.

Также замечено, что частота возникновения лимфомы Беркитта в 23 раза выше у лиц, перенесших трансплантацию печени, сердца и почек. Обычно лимфома диагностируется у таких пациентов через 3–8 лет после проведенной пересадки органов.

Методы диагностики

Диагностика лимфомы Беркитта осуществляется врачами онкологом и гематологом на основании жалоб, данных анамнеза, клинического осмотра и обязательного лабораторного и инструментального обследования. Диагностика направлена на определение клинической формы заболевания, тяжести состояния и возникающих осложнений.

Важным этапом диагностики служит правильно собранный анамнез – необходимо уточнить факты выявления у больного в прошлом вирусов Эпштейн-Барр и ВИЧ, перенесенную малярии.

При объективном обследовании могут выявляться узловые образования различных локализаций, быстрорастущая опухоль в области челюстных костей и в брюшной полости, увеличение лимфатических узлов, увеличение селезенки. При прогрессировании онкологического процесса лимфоузлы, особенно в брюшной полости, могут сливаться, образовывая конгломераты.

Для постановки диагноза лимфомы Беркитта проводят гистологическое исследование ткани опухоли и ее иммунофенотипирование (иммунофенотипическое исследование) с использованием проточной цитометрии. Материалом для исследования служат образцы крови, костного мозга, выпотной жидкости, спинномозговой жидкости, а также образцы тканей (селезенка, лимфатические узлы и т.д.), полученные при аспирационной тонкоигольной пункции. Метод позволяет провести дифференциальную диагностику опухолевого и реактивного лимфоцитоза, что необходимо для определения дальнейшей тактики обследования пациента. При гистологическом исследовании опухоли выявляется характерная картина «звездного неба» (макрофаги с фрагментами апоптозных телец в цитоплазме).

Опухоль имеет иммунофенотипы CD20+, CD10+, CD38+, BCL-6+, BCL-2, CD44-, TdT-, CD3-. Индекс пролиферативной активности опухолевых клеток Ki-67 приближается к 100%. Большинство опухолевых В-клеток являются моноклональными и продуцируют каппа- и лямбдалегкие цепи иммуноглобулинов класса IgG, которые можно выявить иммунохимическим методом.

Диагноз лимфомы Беркитта требует обязательного проведения цитогенетического FISH исследования для выявления транслокации c-myc/IgH и изменений в генах BCL-2, BCL-6.

Для обнаружения наличия вируса Эпштейн-Барр с целью возможного выявления этиологического фактора проводят выявление ДНК вируса методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Всем пациентам с лимфомой Беркитта и наличием неврологической симптоматики выполняют спинномозговую пункцию с последующим исследование спинномозговой жидкости. При анализе ликвора в большинстве случаев выявляется повышение уровня белка, при нейролейкозе определяется опухолевый цитоз.

Пациентам с плевритом и асцитом рекомендуется выполнить дренирование полости с последующим цитологическим исследованием методом проточной цитофлуориметрии для уточнения распространенности опухолевого процесса и верификации диагноза.

В биохимическом анализе крови может определяться повышение активности фермента лактатдегидоргеназы (ЛДГ). Повышение его в 2 раза служит плохим прогностическим признаком. При лейкемическом варианте лимфомы Беркитта активность ЛДГ сыворотки может превышать нормальные значения в десятки раз.

При ультразвуковом исследовании (УЗИ) оценивают состояние лимфатических узлов всех локализаций. Лимфоузлы диаметром менее 1 см считаются непораженными, лимфоузлы диаметром 1-2 см требуют динамического наблюдения в процессе терапии, лимфоузлы диаметром более 2 см считаются пораженными.

Для определения стадии заболевания, уточнения размеров и распространения опухоли проводят позитронную эмиссионную томографию с радиофармпрепаратами, совмещенную с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ).

Для уточнения распространенности опухолевого процесса или оценки эффективности противоопухолевого лечения проводят выполнить магнтно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга с внутривенным контрастированием.

При подозрении на поражение органов ЖКТ назначают фиброгастродуоденоскопию и колоноскопию.

Дифференциальную диагностику лимфомы Беркитта проводят с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (ДВКЛ), неклассифицируемой В-клеточной лимфомой, занимающей промежуточное положение между лимфомой Беркитта и ДВКЛ, с лимфобластной лимфосаркомой, лимфобластным лейкозом, ретикулосаркомой.

Основные используемые лабораторные исследования:

• Клинический анализ крови.
• Биохимический анализ крови, включая определение ЛДГ, электролитов, мочевины, креатинина.
• Гистологическое исследование ткани опухоли.
• Определение антител к вирусу Эпштейн-Барр.
• Обнаружение ДНК вируса Эпщтейн-Барр в крови.
• Выявление РНК ВИЧ методом ПЦР).
• Иммунофенотипирование опухоли - CD20+, CD10+, CD38+, BCL-6+, BCL-2, CD44-, TdT-, CD3-.
• Определение индекса пролиферативной активности опухолевых клеток Ki-67.
• Цитогенетическое FISH исследование для выявления транслокации c-myc/IgH и изменений генов BCL-2, BCL-6.
• Исследование гена с-MYC.
• Типирование М-градиента. Электрофорез сыворотки крови и иммунофиксация с панелью антисывороток c количественной оценкой М-градиента.

Лечение

Основным методом лечения лимфомы Беркитта является химиотерапия ритуксимабом. Ритуксинаб предятсавляет собой препарат моноклональных антитела к CD20-антигену, который в 90% случаев находится на поверхности В-лимфоцитов. Антитела к данному антигену, связываясь с ним, затормаживают рост опухолевых клеток. Лимфома Беркитта отличается высокой химиочувствительностью. У 80-90% пациентов после проведения программы интенсивной высокодозной полихимиотерапии наблюдаются полная клинико-гематологическая и цитогенетическая ремиссия вплоть до выздоровления. Тем не менее, проведение указанной терапии не исключает полностью возникновение рецидивов.

Использование цитостатических препаратов в высоких дозах с обязательным интратекальным введением метотрексата, цитарабина и преднизолона значительно улучшило результаты лечения лимфомы Беркитта у взрослых.

Предлагаются и другие протоколы лечения лимфомы Беркитта: hyper-CVAD (циклофосфамид, винкристин, доксорубицин, дексаметазон, метотрексат + цитарабин интратекально), CODOX-M (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, метотрексат), IVAC (ифосфамид, цитарабин, этопозид), B-NHL-BFM90 и другие схемы.

Профилактику нейролейкемии проводят путем введения цитарабина, метотрексата и дексаметазона в спинномозговой канал.

Для профилактики и лечения синдрома массивного цитолиза опухоли назначают аллопуринол и инфузионную терапию с контролем диуреза.

Хирургические вмешательства оправданы при перфорации полых органов или развитии угрожающих жизни осложнений.

В ряде исследований было показано, что трансплантация костного мозга не улучшила результатов терапии лимфомы Беркитта.

Осложнения

При лимфоме Беркитта возможно развитие острой почечная недостаточность, возникающей из-за нарушения уродинамики на фоне сдавления мочеточников опухолевым конгломератом и развития постренальной анурии. Также существует риск развитие кишечной непроходимости, как из-за опухолевого поражения кишки, так и из-за ее сдавления растущей опухолью снаружи. Возможно желудочно-кишечное кровотечение.

Возможно развитие острой почечная недостаточность как синдрома лизиса опухоли – в результате интоксикации организма продуктами ее распада.

Профилактика

Профилактики развития лимфомы Беркитта не существует.

Из-за высокой злокачественности опухоли очень важны ее ранняя диагностика и онкологическая настороженность