Пароксизмальная ночная гемоглобинурия
Голубев Михаил Аркадьевич
Диденко Владимир Андреевич
Описание
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ, синдром Маркиафавы-Микели, анемия Штрюбинга-Маркиафавы) – это редкое приобретенное заболевание крови, характеризующееся развитием гемолитической анемии, костномозговой недостаточности и сопровождающееся повышенным риском развития тромбозов.
Название «ночная», которое было дано при первых описаниях болезни, не соответствует современным представлениям о данной патологии. В настоящее время установлено, что разрушение клеток крови происходит не только ночью, а и в любое время суток. Классические ночные пароксизмы внутрисосудистого гемолиза с появление крови в моче (гемоглобинурии), считавшиеся до недавнего времени наиболее частым проявлением заболевания, на самом деле встречаются достаточно редко.
Впервые данное заболевание было описано в 1882 году немецким врачом Паулем Штрюбингом, который обнаружил у нескольких своих пациентов эпизоды появления мочи красного цвета по ночам. Название «болезнь Маркиафавы–Микели» пароксизмальная ночная гемоглобинурия получила в 1928 году после того, как упомянутые итальянские ученые описали гемолитическую анемию, сопровождающуюся постоянным наличием в моче продукта распада гемоглобина гемосидерина. Позже, в 1959 году, для данной патологии было предложено еще одно название – «анемия Штрюбинга–Маркиафавы».
ПНГ относится к редким заболеваниям, поскольку по данным медицинской статистики ее выявляемость составляет от 1 до 2 случаев на 1 млн населения в год. Как правило, болезнь развивается в 30-40 лет одинаково часто у мужчин и женщин. ПНГ является хроническим прогрессирующим заболеванием. По данным наиболее крупных исследований, средняя продолжительность жизни после возникновения данной патологии составляет 10-12 лет, и только 28% больных живут с ней дольше 25 лет. В 58% всех случаев причиной смерти лиц, страдающих ПНГ, являются тромбозы, хронические болезни почек, геморрагические осложнения (развитие кровотечений) на фоне тромбоцитопении (снижения количества тромбоцитов в крови).
Симптомы
Течение пароксизмальной ночной гемоглобинурии сопровождается хроническим внутрисосудистым гемолизом, недостаточностью костного мозга со снижением его способности синтезировать клетки крови, повышенным риском развития артериальных и венозных тромботических осложнений, развитием почечной недостаточности и легочной гипертензии. Заболевание носит хронический характер.
Считается, что в основе развития указанных патологических синдромов ПНГ лежит хронический внутрисосудистый гемолиз, который сопровождается высвобождением гемоглобина из разрушенных эритроцитов, нарушением влияния оксидом азота на сосуды, повышением тромбообразования, нарушением функции эндотелия (слоя клеток, выстилающего внутри сосуды).
Больные ПНГ жалуются на слабость, головные боли, головокружение, одышку при физической нагрузке. Данные симптомы являются признаками развития анемии. Объективно отмечается появление желтухи. При нарастании патологических изменений и степени выраженности анемии при осмотре у пациентов обнаруживается гепатоспленомегалия (увеличение печени и селезенки).
Для течения заболевания характерны гемолитические кризы. Гемолитический криз проявляется ухудшением общего состояния. Он может протекать с повышения температуры тела, появлением болей в области живота, тошноты, рвоты, кровавой мочи. Боли в области живота могут быть следствием тромбозов мезентериальных сосудов (сосудов кишечника).
Гемоглобинурия отмечается у 25–27 % пациентов с ПНГ в начале заболевания. Поэтому все пациенты с данным симптомом должны быть обследованы на ПНГ. Появление крови в моче во время кризов особенно часто отмечается в первые годы заболевания, а затем выраженность гемолиза обычно снижается.
Показано, что сравнению с общей популяцией, у пациентов с ПНГ в 6 раз чаще развивается хроническая болезнь почек, одним из проявлений которой являются отеки. Повреждение почечных канальцев бывает вызвано тромбозом мелких сосудов и накоплением в них гемосидерина - продукта распад гемоглобина.
У больных ПНГ часто наблюдают легочную гипертензию легкой или средней степени, проявляющуюся одышкой. Развитие легочной гипертензии связывают со снижением концентрации оксида азота и развивающимся на этом фоне сужением просвет сосудов.
Формы
Международная группа специалистов, занимающаяся исследованием пароксизмальной ночной гемоглобинурии, выделяет три основные формы заболевания.
Классическая форма характеризуется выраженным внутрисосудистым гемолизом, наличие которого подтверждается увеличением активности фермента лактатдегидрогеназы (ЛДГ), содержащегося в большом количестве в эритроцитах, повышением концентрации непрямого билирубина, низким содержанием гаптоглобина в крови и ретикулоцитотозом. Это вариант болезни характеризуется отсутствием признаков других заболеваний крови – апластической анемии, миелодиспластического синдрома, первичного миелофиброза. Классическая форма ПНГ характеризуется клинико-лабораторными признаками внутрисосудистого гемолиза без других признаков недостаточности костного мозга (тромбоцитопении и нейтропении). В костном мозге выявляется эритроидная гиперплазия с нормальной или близкой к нормальной морфологией.
Боль в животе, спазм пищевода, дисфагия и эректильная дисфункция также принадлежат к наиболее распространенным симптомам классической формы ПНГ. Все эти симптомы являются прямым следствием внутрисосудистого гемолиза, высвобождения свободного гемоглобина и окисления оксида азота (NO). При классической форме частота указанных симптомов достигает 33%.
ПНГ в сочетании с другими нарушениями костномозгового кроветворения характеризуется выраженным (клинически и лабораторно) гемолизом с одновременным наличием в анамнезе другого заболевания крови. При этой форме в периферической крови определяется клон клеток с ПНГ-фенотипом (наличие мутаций).
Субклиническая форма ПНГ характеризуется отсутствием клинических и лабораторных проявлений гемолиза или тромбозов при наличии ПНГ-клонов клеток (менее 1%). Эта форма диагностируется при исследовании маркеров болезни методом проточной цитометрии.
Причины
Развитие пароксизмальной ночной гемоглобинурии вызывает мутация в гене PIG-A, расположенном на Х-хромосоме и кодирующем субъединицу фермента фосфатидилинозитол-N-ацетилглюкозаминтрансферазы. Данный фермент участвует в биосинтезе гликозилфосфатидилинозитола (GPI) - гликолипида, необходимого для фиксации на мембранах клеток крови белков CD55 и CD59. Эритроциты и тромбоциты с дефицитом CD55 и CD59 подвергаются атаке системы комплемента, что приводит к разрушению эритроцитов и активации тромбоцитов. Развивающиеся процессы гемолиза становятся постоянными и ведут к появлению клинических признаков анемии и ее осложнений.
Данная мутация была впервые обнаружена в 1993 году. Заболевание не передается по наследству.
Методы диагностики
Диагностика пароксизмальной ночной гемоглобинурии проводится врачом терапевтом. Диагностический алгоритм строится на сочетании сбора жалоб и анамнеза, данных клинического осмотра и обязательного лабораторного и инструментального обследования.
При ПНГ из анамнеза можно выяснить наличие таких клинических признаков, как усталость, недомогание, боли в животе, желтуха, увеличение печени и селезенки, кровь в моче, тромбозы.
Современная лабораторная диагностика ПНГ основана на выявлении популяций клеток периферической крови с отсутствием или снижением экспрессии GPI-якоря и различных белков, связанных с GPI-якорем, методом проточной цитометрии. Иными словами, диагностика базируется на выявлении факторов, которые приводят к развитию данной патологии. Для более точной диагностики исследование должно проводиться как на эритроцитах, так и на лейкоцитах.
Тестирование эритроцитов методом проточной цитометрии позволяет надежно идентифицировать клетки, имеющие дефицит GPI-связанных белков. При этом можно выявить клетки (ретикулоциты и эритроциты) с нормальной экспрессией CD55 и CD59, (I тип), частичным дефицитом (II тип) и полным отсутствием (III тип) экспрессии CD59, различающиеся по своей чувствительности к комплементу и длительности жизни. У большинства пациентов с ПНГ зафиксировано сочетание клеток I и III типов, у меньшего числа больных — I, II и III типов, у некоторых — I и II типов. Такую мозаичность фенотипов необходимо учитывать, так как эритроциты II типа сравнительно устойчивы к гемолизу, поэтому у пациентов с большим процентом клеток II типа болезнь протекает сравнительно легко.
При субклинической форме ПНГ у больных не выявляются лабораторные признаки гемолиза. Однако, методом цитометрии в крови к них определяются небольшие популяции эритроцитов, гранулоцитов и моноцитов с дефицитом экспрессии GPI-связанных белков (как правило, таких клеток меньше 1%).
В общем клиническом анализе крови при ПНГ количество лейкоцитов и тромбоцитов снижено. Содержание гемоглобина может снижаться до 50 г/л. При этом существенного увеличения количества ретикулоцитов не определяется. Восстановления уровня гемоглобина обычно не выявляется даже в период затихания гемолитического криза. Его содержание, как правило, не превышает 100 г/л. Низкое содержание гемоглобина в сочетании с гипербилирубинемией (за счет свободного билирубина) подтверждает постоянный характер разрушения патологического клона эритроцитов.
У пациентов с субклинической формой ПНГ клинические или лабораторные признаки гемолиза могут отсутствовать и количество число эритроцитов остается в пределах нормы.
При биохимическом исследовании мочи в ней обнаруживаются гемосидерин и свободный гемоглобин. На высоте криза появляется протеинурия, которая обусловлена высоким содержанием гемоглобина в моче. При нерезко выраженном гемолизе гемоглобинурия не развивается.
В биохимическом анализе крови определяется увеличение концентрации прямого и непрямого билирубина, повышение активности фермента лактатдегидрогеназы (ЛДГ), что свидетельствует о повышенном распаде эритроцитов.
При исследовании костного мозга определяются признаки раздражения эритроидного ростка.
Инструментальные методы диагностики проводятся обычно при развитии осложнений – тромбозов, хронической почечной недостаточности и легочной гипертензии. Чаще всего проводят эхокардиографию и компьютерную томографию.
Дифференциальная диагностика пароксизмальной ночной гемоглобинурии проводится с заболеваниями, которые также могут быть причинами развития анемий - интоксикациями, недостатком железа, апластической анемией, анемией аутоиммунного генеза, онкологическими заболеваниями и др.
Основные используемые лабораторные исследования:
- Биохимический анализ крови, включая печеночные пробы, определение билирубина и его фракции, сывороточного железа, гаптоглобина, активности ЛДГ.
- Биохимический анализ мочи на гемосидерин, свободный гемоглобин.
- Общий клинический анализ крови, включая определение гемоглобина, количества тромбоцитов и ретикулоцитов.
- Цитометрия с целью определения CD55 и CD59 на поверхности эритроцитов).
Основные используемые инструментальные исследования:
- Эхокардиография.
- Компьютерная томография органов брюшной полости, головы для диагностики тромбозов.
Лечение
Наиболее эффективными подходами к лечению пароксизмальной ночной гемоглобинурии являются ингибирование компонентов системы комплемента лекарственными препаратами (экулизумаб) и трансплантация костного мозга.
Трансплантация костного мозга остается единственным радикальным методом, позволяющим добиться излечения при данном заболевании. Однако ее проведение сопровождается высокой летальностью.
Экулизумаб – препарат моноклональных антител, которые связывается с C5-компонентом системы комплемента и ингибирует его последующее расщепление. Таким образом блокируется образование мембранатакующего комплекса (МАК). В проведенном исследовании общая выживаемость среди больных ПНГ, получавших экулизумаб, составила 95,5% по сравнению с 66,8% в контрольной группе.
Проведение трансфузий эритроцитов при классической ПНГ позволяет компенсировать анемию и может несколько ослаблять гемолиз. Этот метод лечения остается основным для значительной части больных ПНГ.
При дефиците железа проводится терапия препаратами железа с постепенным повышением их дозы и фолиевой кислотой.
Поскольку тромботические осложнения являются ведущей причиной летальности при классическом варианте ПНГ, всем больным, у которых имелись тромботические осложнения в анамнезе, назначают варфарин и низкомолекулярные гепарины.
Осложнения
Тромботические осложнения являются причиной почти половины летальных исходов при пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Тромбозы при данной патологии обычно локализуются во внутрибрюшных венах - печеночной, портальной, брыжеечной, селезеночной, а также в мозговых венах. Наиболее часто возникает тромбоз вен печени, который сопровождается развитием синдрома Бадда-Киари (обструкция печеночных вен на любом уровне, которая приводит к нарушению оттока крови из печени). Также часто случаются тромбозы глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболии легочной артерии и тромбозы вен кожи.
При развитии недостаточности костного мозга у пациентов с ПНГ снижено количество клеток-предшественников, участвующих в кроветворении. У половины пациентов с ПНГ со временем развивается выраженная апластическая анемия, т.к. происходит снижение активности всех ростков клеток крови.
Возможно развитие дисфагии и эректильной дисфункции.
В 8−18% случаев причиной смерти у больных ПНГ является почечная недостаточность, а у 59% пациентов диагностируются хронические болезни почек различной степени тяжести.
Профилактика
До настоящего времени методы профилактики возникновения пароксизмальной ночной гемоглобинурии не разработаны.