Периодическая болезнь

Описание

Периодическая болезнь (семейная средиземноморская лихорадка) - наследственное заболевание, для которого характерны периодически повторяющиеся приступы лихорадки и воспаления серозных оболочек – брюшины, плевры, суставов. Воспаление носит неинфекционный аутоиммунный характер. Наследуется заболевание по аутосомно-рецессивному типу. Это значит, что патологический ген находится в неполовой хромосоме, и для того, чтобы он проявил себя клинически, ген должен присутствовать в хромосомах, полученных от обоих родителей. Если же ребенок получит только один патологический ген, он будет клинически здоровым его носителем.

Периодическая болезнь встречается в средиземноморском регионе у евреев-сефардов (реже евреев-ашкенази и друзов), арабов, греков, египтян, армян и турок. По данным ряда исследований, частота носительства гена MEFV, ответственного за развитие периодической болезни, среди населения в указанных регионах составляет от 6% до 12%, а среди евреев-сефардов, армян и турок доходит до 20%. Но поскольку наследование происходит по рецессивному типу, максимальная распространенность заболевания среди евреев-сафардов составляет не более 0,25%, среди евреев-ашкенали – 0,1%, среди армян – 0,2%. Эпизодически периодическая болезнь выявляется и в странах, не связанных со средиземноморским регионом - в Англии, Финляндии, Швеции, Японии, а на территории РФ – в Дагестане. Скорее всего, эти случаи связаны с межэническими браками.

Как узнать, есть ли аллергия и на какие аллергены?

Пройдите онлайн-тест, чтобы узнать есть ли у вас аллергия

Симптомы

Симптомы периодической болезни и тяжесть ее течения могут варьировать в разных этнических группах.

К классическим проявлениям периодической болезни относят повторные эпизоды внезапного повышения температуры до 39-40 градусов, которые обычно длятся от 2 до 4 дней. Повышением температуры сопровождается явлениями серозита (воспаления различных серозных оболочек) и появлением болей в животе, груди, суставах. Боль появляется как локальная, а затем распространяется на всю область и нарастает по интенсивности. Может появиться напряжение мышц живота, поэтому таким пациентам часто проводится необоснованная лапаротомия. У четверти пациентов отмечается появление признаков васкулитов, узловатой эритемыи и рожеподобных изменений на коже нижних конечностей (наблюдается в 7- 40% случаев). К другим непостоянным симптомам периодической болезни относятся миалгии, мигренеподобные головные боли, перикардит, спленомегалия и орхит. Приступы могут начинаться в различное время суток, но чаще вечером или ночью. Проходят они самостоятельно. Частота их возникновения колеблется от 1–2 раз в неделю до одного раза в год. Приступы обычно начинают беспокоить пациента в первые 20 лет жизни, но иногда они появляются только в пожилом возрасте. Первые приступы обычно бывают более короткими - от одних до двух суток. Периодичность обострений не строгая, их ритм может меняться. В межприступных периодах самочувствие пациентов обычно не страдает.

В случае затяжного течения (пролонгированная форма), болезнь протекает в виде затяжной миалгии с фебрильной температурой, что существенно утяжеляет состояние пациента.

У детей первого года жизни периодическая болезнь проявляется в виде кратковременных эпизодов повышения температуры с коликами в животе, неустойчивым стулом, выраженным беспокойством ребенка. Данные проявления часто путают с вирусными или бактериальными инфекциями.

Формы

Выделяют 4 варианта течения периодической болезни - абдоминальный, торакальный, суставной и лихорадочный.

Наиболее часто - почти у 90% пациентов - встречается абдоминальный вариант, который характеризуется симптомами острого живота, что часто является причиной необоснованного оперативного вмешательства. При данном варианте вначале обнаруживают признаки только поверхностного серозного перитонита, а при длительном течении болезни в дальнейшем образуются спайки между петлями кишечника. В отличие от острых хирургических заболеваний брюшной полости, при абдоминальном варианте течения периодической болезни все симптомы исчезают самостоятельно после стихания приступа – через 2-4 дня.

Торакальный вариант отмечается более, чем у 50% больных. Обычно он характеризуется картиной сухого плеврита, возникающего попеременно в разных половинах грудной клетки, и редко - в обеих сразу. В отличие от плеврита другой этиологии, все признаки болезни спонтанно исчезают через 3-7 дней после появления.

Суставной вариант встречается в 45% всех случаев периодической болезни. Он проявляется в виде острого воспаления одного или нескольких суставов - Суставной вариант может протекать без лихорадки, особенно - в начале периодической болезни. Это затрудняет ее диагностику. Чаще всего поражаются голеностопные и коленные суставы. Суставные боли часто носят «летучий» характер и самостоятельно проходят за несколько дней. Но встречаются случаи и затяжного течения артритов при периодической болезни. При длительных и частых приступах артритов могут возникать изменения, аналогичные тем, которые характерны для деформирующего остеоартрита.

Лихорадочный вариант как самостоятельная форма периодической болезни отличается внезапными повышениями температуры тела, причину которых бывает трудно установить. Приступы при этом варианте напоминают лихорадку при малярии.

Ряд авторов выделяют три основные формы течения болезни – абдоминальную, торакальную и смешанную.

Причины

Причиной периодической болезни является мутация в гене MEFV. Этот ген ответственен за синтез белка пирина. Данный белок важен для нормальной работы иммунной системы, поскольку он контролирует продукцию интерлейкина-1. Мутации в гене MEFV приводят к потере регулирующей функции пирина. Функцией этого белка является торможение интенсивности воспалительного ответа, опосредованного лейкоцитами (нейтрофилами). Белок, синтезированный мутантным геном, теряет способность контроля за воспалительным процессом, что приводит к усиленной и бесконтрольной миграции лейкоцитов в серозные оболочки, чрезмерной продукции провоспалительных цитокинов. Данные изменения являются причиной повторяющихся воспалений в серозных оболочках, которые и являются основным проявлением заболевания.

Большинство (77%) мутаций гена MEFV (а всего их обнаружено более 170) локализованы в 10 экзоне гена. Наиболее часто встречаются мутации M694V, V726A, M680I, M694I. Реже отмечаются мутации, сосредоточенные в 2, 3, 5 и 9 экзонах. Упомянутые мутации гена передаются по наследству, тип наследования - аутосомно-рецессивный.

Приступ периодической болезни сопровождается всеми признаками асептического воспаления серозных оболочек, главным образом - брюшины. В экссудате (воспалительная жидкость), полученном из пораженных областей (брюшина, плевра, серозные оболочки суставов) находят преимущественно полиморфноядерные лейкоциты. В тканях выявляются признаки острого воспаления, которые в дальнейшем быстро исчезаю, не оставляя последствий. Только после многократных приступов могут возникать стойкие изменения различного характера, но даже в этих случаях грубые морфологические изменения отсутствуют.

Методы диагностики

Диагностика периодической болезни проводится терапевтом, генетиком, а также врачами других специальностей - гастроэнтерологом, ревматолог - на основании жалоб, данных анамнеза, клинического осмотра. Окончательный диагноз заболевания ставится на основании международных критериев, а также результатов молекулярно-генетического тестирования. Ген и 8 его основных мутации, приводящих к развитию периодической болезни, были открыты в 1997 году. Ген был обозначен аббревиатурой MEFV (MEditerranean FEver).

Клинические критерии болезни включают наличие типичных повторных приступов, семейный анамнез заболевания, национальность, положительный ответ на терапию колхицином. Важным признаком периодической болезни являются быстрое исчезновение клинических симптомов через 2-4 дня без всякого лечения и отсутствие признаков воспаления вне приступа.

Диагностика заболевания основывается на клинических критериях Tel-Hashomer, которые делятся на основные и второстепенные. Основные клитерии - лихорадка, серозит, развитие амилоидоза, хороший ответ на колхицинотерапию. Второстепенные критерии - рецидивирующие приступы лихорадки, «рожеподобная эритема», соответствующий генеалогический анамнез. Диагноз «периодическая болезнь» устанавливается при наличии двух основных критериев или одного основного и двух второстепенных.

Также получили распространение еще два вида критериев периодической болезни. Первые включают в себя клинические признаки, на основании которых можно предположить наличие данного заболевания: 1) периодически остро возникающие эпизоды подъема температуры до фебрильного уровня, перитонита, плеврита, артрита с наступлением ремиссии в срок до 1 недели без терапии; 2) развитие болезни с детского возраста и длительное стереотипное ее течение с возможным возрастанием частоты и длительности приступов; 3) принадлежность пациента в той или иной степени к определенной национальности; 4) наличие в семье других родственников, имеющих это же заболевание; 5) у женщин - ремиссия заболевания во время беременности и рецидивы симптомов после родоразрешения; 6) положительная проба с внутривенным введением метараминола - при введении этого препарата у больных возникает типичный приступ периодической болезни, чего не наблюдается у здоровых людей. Ко второму типу критериев относят ее верифицирующие (подтверждающие) признаки – выявление мутаций гена MEFV. Генетическое тестирование служит наиболее точным методом ранней и окончательной диагностики периодической болезни.

В клиническом анализе крови во время приступа периодической болезни выявляются нейтрофильный лейкоцитоз и ускорение СОЭ. В биохимическом анализе крови увеличивается содержание острофазовых белков – С-реактивного белка (СРБ), фибриногена. Чувствительным маркером наличия субклинического воспаления при периодической болезни считается острофазовый SAA-протеин (сывороточный белок-предшественник амилоида).

В общем анализе мочи в отдаленные сроки заболевания (через 12-15 лет после его начала) у нелеченных пациентов определяется транзиторная и далее постоянная протеинурия - повышается содержание альбумина в моче.

Для диагностики развития амилоидоза проводят гистологическое исследование биоптата почки. При наличии амилоидоза в материале выявляют АА-амилоид.

На рентгенограмме легких и при проведении эхокардиографии выявляются серозиты – плеврит и перикардит. Они визуализируется в виде утолщения плевры, наличия небольшого выпота в плевральной полости, утолщения перикарда. Рентгенологические данные при развитии артритов неспецифичны. Могут выявляться отек мягких тканей или остеопороз.

Дифференциальная диагностика периодической болезни проводится с синдромами, характерными для наследственных периодических лихорадок: гипер-IgD с синдромом периодической лихорадки; синдром периодической лихорадки, ассоциированный с альфа-фактором некроза опухоли; криопирин-ассоциированными синдромами; семейным холодовой аутовоспалительным синдром; Muckle-Wells синдромом; хроническим инфантильным неврологическим и кожно-суставным синдромом. Дифференциальная диагностика также проводится с заболеваниями, протекающих с ведущими синдромами, наблюдаемыми для периодической болезни – с «острым животом» (аппендицитом, холециститом, панкреатитом), ревматизмом, пневмонией, артритами различных этиологий, малярией, различными инфекционными заболеваниями. Кроме того, дифференциальная диагностика проводится с заболеваниями, которые часто служат причинами «лихорадки неизвестной этиологии». Это - болезнь Кона, болезнь Уиппла, ряд эндокринных заболеваний, гранулематоза (например, при саркоидоз), употребление некоторых лекарств, вызывающих повышение температуры – аллопуринола, барбитуратов, гепарина, нифедипина, пенициллинов (из-за развития аллергических реакций), цефалоспоринов, Н1-блокаторов и другие.

Основные используемые лабораторные исследования:

• Клинически анализ крови (лейкоцитарная формула, СОЭ).
• Биохимический анализ крови (включая С-реактивный белок).
• Общий анализ мочи, оценка наличия и степени выраженности протеинурии.
• Выявление мутаций в гене MEFV (мутации в экзонах 2, 3, 5, 10).

Дополнительные используемые лабораторные исследования:

• Определение содержания в крови SAA (сывороточного белка-предшественника амилоида).
• Морфологическое (гистологическое) исследование биоптата почки на наличие АА-амилоида.

Основные используемые инструментальные исследования:

• УЗИ почек.
• Эхокардиокардиография (ЭХО-КГ).
• Рентгенография суставов, легких, сердца.

Лечение

Главной целью лечения периодической болезни является купирование клинической симптоматики во время приступов болезни и предотвращение развитие амилоидоза почек.

Основным препаратом, используемым при терапии периодической болезни, является колхицин. Его эффективность зависит в основном от применяемой дозы препарата, генотипа MEFV и возраста клинической манифестации периодической болезни. Следует иметь в виду, что колхицин обладает серьезным побочным действием - он вызывает азооспермию и хромосомные аномалии, приводящие к бесплодию.

Для профилактики амилоидоза назначают плаквенил (делагил), обладающий противовоспалительным действием и способностью снижать содержание ИЛ1 и ИЛ6.

С целью обезболивающего и жаропонижающего эффектов во время обострений , особенно, при наличии суставного синдрома и развитии васкулитов, могут назначаться коротким курсом нестероидные противовоспалительные препараты - напроксен, диклофенак, ибупрофен, индометацин и др.

Во время приступов сильных болей назначают залдиар, катадалон, дюспаталин, дицетел, внутримышечно вводят ксефокам или кетанов. При наличии депрессивных симптомов назначают амитриптилин.

Для блокирования действия интерлейкина-1 (ИЛ1) и предотвращения развития воспалительной реакции у колхицинрезистентных пациентов предложено введение ингибитора ИЛ-1. Препарат представляет собой моноклональные антитела к ИЛ-1 (иларис, канакинумаб), которые связываясь с ним, тем самым блокируют связывание ИЛ-1с рецепторами на клетках.

Осложнения

При отсутствии лечения периодической болезни основное и наиболее тяжелое ее осложнение – развитие амилоидоза, в частности, амилоидоза почек с исходом в прогрессирующую хроническую почечную недостаточность. Амилоидоз почек развивается у 30-40% пациентов с периодической болезнью. Хроническая почечная недостаточность, развивающаяся в результате амилоидоза почек, является наиболее частой причиной смерти пациента с периодической болезнью.

Второе по частоте осложнение периодической болезни - спаечная болезнь, нередко сопровождающаяся развитием тонкокишечной непроходимости или бесплодия. Спаечная болезнь является результатом повторных эпизодов асептического перитонита или оперативных вмешательств по поводу «ложного аппендицита» или «ложного острого холецистита». Перитонеальные спайки осложняют течение периодической болезни у 3% всех больных данным заболеванием.

У нелеченных больных с периодической болезнью, особенно, при раннем начале манифестаций и при частых приступах болезни, нередко отмечаются отставание в физическом развитии, признаки полового инфантилизма, проявление нейроэндокринной недостаточности.

Профилактика

Профилактика развития периодической болезни базируется на генетическом обследовании родителей (пренатальной диагностике) при подозрении на наличие у них носительства мутантного гена MEFV.