«Авария на электростанции»: митохондриальные болезни

Когда происходят «поломки» в ДНК наших клеток, возрастает риск развития различных заболеваний. Но есть отдельные элементы клеток, имеющие собственную ДНК — и она тоже может «ломаться». Речь идет о митохондриях и митохондриальных болезнях — тяжелых патологиях, которые пока человечество не умеет лечить. MedAboutMe выяснял, чем «болеют» митохондрии и какие перспективы у таких пациентов.

Как узнать, есть ли аллергия и на какие аллергены?

Пройдите онлайн-тест, чтобы узнать есть ли у вас аллергия

Митохондрии — «электростанции» клетки

Митохондрии — одни из самых интересных «устройств», имеющихся в нашем организме. Это «мини-органы» клеток — органеллы эллипсоидной формы и диаметром 1 мкм. Их главное занятие — синтез АТФ (аденозинтрифосфорной кислоты), молекул, в виде которых организм запасает энергию. Еще митохондрии занимаются термогенезом, то есть выработкой тепла, и генерируют электрический потенциал. Все это они делают за счет аэробного (то есть в присутствии кислорода) окисления различных органических веществ. Помимо этого, митохондрии задействованы в процессах апоптоза (запрограммированной гибели клеток), а также в различных метаболических процессах — обмене аминокислот, нуклеотидов, холестерина, стероидов и липидов. Более 80 ферментов находятся внутри митохондрий для обеспечения их работы.

Митохондрий больше всего в тех клетках, которые нуждаются в больших затратах энергии: это мышечные волокна, в том числе и сердечная мышца (миокард) и мозг. В них число митохондрий достигает нескольких тысяч.

Митохондрии — уникальные органеллы, которые имеют собственную ДНК. Это породило в свое время разнообразные теории о происхождении этих органелл от бактерий, захваченных доисторическими клетками, которые на тот момент даже ядра собственного еще не развили (прокариоты). В ходе дальнейшей совместной эволюции большую часть необходимых митохондриям белков (около 70) стала вырабатывать клетка-хозяин — и эти белки оказались в итоге закодированными в ДНК клетки, а часть (всего 13 белков) — остались закодированными в ДНК митохондрий. То есть клетка регулирует работу своих митохондрий.

Чем «болеют» митохондрии?

Ученые обнаружили митохондрий в мышцах насекомых в 1850 году. Свое нынешнее и окончательное название органеллы получили в 1897 году. И только почти через 100 лет оказалось, что митохондрии могут быть связаны с почти 50 заболеваниями. Каждая из этих болезней сама по себе относится к редким и очень редким, однако, по оценкам специалистов, у каждого 200-го человека имеются генетические дефекты митохондрий.

Этим летом большой отклик вызвала история маленького британца Чарли Гарда, который родился в августе 2016 года с редчайшей патологией — синдромом истощения митохондриальной ДНК. Случай Чарли стал 16-м из известных медицине на данный момент. Ребёнок не мог дышать без помощи аппаратуры, имел тяжелые и неизлечимые поражения слуха и зрения. Власти Великобритании отказались отправлять его на лечение в США, мотивировав это тем, что дорогостоящая нуклеозидная терапия в его случае не поможет. Суд дал добро на эвтаназию малыша вопреки мнению родителей и активному общественному движению, развернувшемуся под хэштегом #CharlieGard. За ребёнка вступились папа римский Франциск и президент США Дональд Трамп. 29 июля, за неделю до своего первого дня рождения, Чарли скончался. Лечивший его врач назвал историю Чарли Гарда «мыльной оперой», в которую превратили жизнь ребёнка СМИ и обыватели.

Неудивительно, что сбои в работе таких важных органелл приводят к тяжелым патологиям. Митохондрии участвуют в слишком большом количестве процессов в организме. Сегодня выделяют три больших группы митохондриальных болезней:

• патологии, вызванные дефектом ядерной ДНК, то есть ДНК клетки, в которой находятся митохондрии;
• патологии, причиной которых являются дефекты ДНК самих митохондрий. Наследование таких болезней возможно только по материнской линии;
• патологии, которые развиваются на фоне «поломок» в обоих геномах.

Митохондриальная ДНК не получила таких систем защиты, как ядерная ДНК. Поэтому мутации в митохондриальном геноме происходят в 10-20 раз чаще. И эти мутации передаются новым митохондриям. Это значит, что в одной клетке могут присутствовать органеллы с отличающимися друг от друга геномами. Именно поэтому митохондриальные болезни могут по степени выраженности так сильно отличаться друг от друга. Чаще всего окончательный диагноз ставится уже на финальных стадиях заболевания.

И это также объясняет, почему иногда болезни, связанные с митохондриями, развиваются в раннем возрасте, а иногда — у взрослого человека. Как накопился критический объём мутаций, так болезнь себя и начинает проявлять. Следует отметить, что чем раньше появляются симптомы заболевания, тем меньше шансов у пациента на долгую и относительно нормальную жизнь. И до сих пор лишь четверть людей с митохондриальными болезнями успевают получить правильный диагноз.

В августе этого года исследователи из Детской больницы Филадельфии сообщили, что мутации митохондриальной ДНК могут играть роль в развитии расстройств аутистического спектра (РАС).

Симптомы митохондриальных болезней

Хотя болезней насчитывается довольно много, у них имеются некоторые общие симптомы, характерные для всех заболеваний, связанных с «поломкой» митохондрий. В перечень этих симптомов входят:

• задержка психомоторного развития и деменция;
• тяжелые заболевания глаз: катаракта, поражение зрительных нервов, дегенерация сетчатки, офтальмоплегия (паралич глазных мышц);
• болезни слуха (нейросенсорная тугоухость);
• заболевания поджелудочной железы и печени;
• болезни сердца (кардиомиопатии);
• поражения нервной системы (нарушения проводимости, миоклоническая эпилепсия, полинейропатии) и головного мозга (энцефалопатии);
• инсультоподобные и коматозные состояния;
• мышечная слабость, атаксия (нарушения моторики и координации движений), атрофия мускулатуры;
• тубулопатии (целая группа болезненных состояний, связанная с нарушением транспорта различных веществ через мембрану клетки) и др.

Нередко митохондриальные болезни принимают за другие заболевания — сахарный диабет, болезни зрения, печеночная и почечная недостаточность и даже аутизм.

Мужчины в 4 раза чаще страдают от слепоты, вызванной митохондриальной болезнью «наследственная оптическая нейропатия Лебера», чем женщины. Ученые объясняют это защитным действием эстрогенов, которые повышают антиоксидантную активность в митохондриях.

Как выявляют митохондриальные болезни?

Для диагностики митохондриальных болезней проводят ряд анализов:

• Определение концентрации кетоновых тел.

Гиперкетонемия (избыток кетоновых тел) говорит о нарушениях метаболизма углевода, жиров и белков.

• Определение соотношения «пируват-лактат».

Лактат (молочная кислота) — результат работы мышц, в которых, как мы помним, много митохондрий. Лактат должен в норме превращаться в пируват (пировиноградная кислота). Этот анализ позволяет выявить сбои в митохондриальном окислении пирувата. О возможном наличии митохондриального заболевания говорят повышенные уровни и лактата, и пирувата и высокий показатель их соотношения, особенно после физических нагрузок.

• Анализ на ацидоз.

Это состояние, когда в сыворотке крови слишком много кислот. При митохондриальных болезнях говорят о лактатацидозе — избытке молочной кислоты.

• Анализ на «рваные красные волокна».

При митохондриальных энцефаломиопатиях смотрят пробу мышечной ткани под микроскопом. Огромные митохондрии располагаются по краям миоцитов (мышечных волокон), что придает клетке вид красного обода с неровным краем.

• ДНК-диагностика.

Это один из ключевых анализов, позволяющий выявить мутации, которые привели к заболеванию. Сегодня именно в этом направлении ведутся основные исследования по ранней диагностике митохондриальных болезней. Об успехах в этой области регулярно заявляют различные научные группы со всего мира, однако пока новые методы не введены в клиническую практику.

Можно ли «вылечить» митохондрии?

Это группа генетических патологий, излечивать которые медицина пока не научилась. Поэтому основные цели симптоматической терапии: вывести избыток молочной кислоты и снизить или вовсе остановить проявления ацидоза. Пациенты с митохондриальными болезнями получают лечение по двум основным направлениям:

• Восстановление энергетического обмена.

Пациентам назначают препараты, которые повышают эффективность тканевого дыхания, то есть реакций, протекающих при наличии кислорода: аскорбиновая кислота, витамины группы В, коэнзим Q10, цитохром С и др.

• Защита мембран митохондрий от повреждений активными формами кислорода.

Для этого назначаются антиоксиданты (витамин Е, например) и препараты из группы мембранопротекторов. Помимо витаминотерапии, назначается определенная диета, также призванная по возможности уменьшить проявления болезни.

Хотя пока нет способа вылечить митохондриальную болезнь, ранняя диагностика дает шанс таким людям либо снизить проявления болезни при помощи симптоматической терапии, либо попасть в число участников клинических испытаний. Возможно, это хотя бы приведет к улучшению качества их жизни.

Профилактика «на троих»

В прошлом году весь мир облетела новость: на территории Мексики родился ребёнок от трех родителей. «Тройное родительство» — вариант ЭКО, позволяющий заменить «плохие» митохондрии на «хорошие», от третьего человека. Есть мужчина-отец со здоровыми сперматозоидами, есть женщина-мать с мутацией в митохондриях. В ее яйцеклетку пересаживаются митохондрии женщины-донора. В результате ребёнок получит ДНК от отца, ДНК от матери и митохондриальную ДНК от донора. Пока малыш нормально развивается, и никаких признаков болезни у него не наблюдается. Вполне вероятно, что такой метод профилактики в ближайшем будущем станет такой же рядовой процедурой, как и ЭКО.

Попытка решить проблему митохондриальных болезней на генетическом уровне подняла серьезный этический вопрос «тройного» родительства. На данный момент, окончательного решения нет. Великобритания разрешила у себя проведение исследований в этой области и операций по пересадке митохондрий. В подавляющем большинстве стран мира, включая США, данная процедура находится под запретом.

В заключение надо отметить, что многие процессы, протекающие в митохондриях, связаны со старением. И ученые надеются, что, разобравшись в генетических причинах митохондриальных болезней, они смогут приблизиться и к решению проблемы старения человека.