Болезнь Фабри: генетическая лотерея

Статью проверил доктор медицинских наук
Голубев Михаил Аркадьевич

Среди орфанных (редких) заболеваний встречаются патологии, которые могут на протяжении долгих лет никак не проявлять себя. Человек будет болеть «всем подряд», ходить по врачам, принимать горы лекарств, но истинная причина его страданий будет на протяжении долгих лет оставаться загадкой и для врачей, и для него самого. И та же болезнь, что остается у некоторых людей нераспознанной десятилетиями, может проявиться у маленького ребёнка в первые годы его жизни. Все будет зависеть от того, какая именно мутация стала причиной «поломки» ключевого для развития болезни гена. К числу таких патологий относится болезнь Фабри. MedAboutMe разбирался, что это такое, а также кто и как ею болеет.

История болезни

История болезни

История болезни Фабри в медицине начинается в 1898 году. Немецкий дерматолог из Дортмунда Йоханнес Фабри описал болезнь, поразившую 13-летнего мальчика. Одним из основных симптомов «пурпуры геморрагической» были множественные телеангиэктазии — расширения поверхностных кровеносных сосудов, проявляющиеся в виде россыпей точечных кровоизлияний. В длинном перечне симптомов также присутствовали патологии сердечно-сосудистой системы, поражения желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы и почечная недостаточность.

И в том же 1898 году британский хирург Уильям Андерсон обнародовал свое описание 39-летнего пациента со сходными симптомами. Врач наблюдал за прогрессированием заболевания у него на протяжении почти 20 лет.

В 1947 году было высказано предположение, что эта патология относится к лизосомным болезням накопления. Это заболевания, которые развиваются на фоне нехватки одного из ферментов, вырабатываемых лизосомами — небольшими органеллами, занимающимися переработкой клеточных отходов и прочих органических соединений.

Уже в 1950 году ученые определили, что этими накоплениями являются гликолипиды. В 1967 году стало понятно, что именно приводит к их отложению в тканях организма — дефицит фермента альфа-галактозидазы А, которая раньше называлась церамидтригексоздазой.

Сегодня патология носит название болезнь Андерсона-Фабри, а также наследственный дистопический липоидоз, диффузная ангиокератома и др.

Нет болезни — нет лечения

Нет болезни — нет лечения

Болезнь Фабри — одна из 45 известных медицине лизосомных болезней накопления (ЛБН). По частоте встречаемости она находится на втором месте после болезни Гоше.

Фермент альфа-галактозидаза А в норме занимается расщеплением жира глоботриаозилцерамида (Gb3). Если его регулярно не удалять из клетки, Gb3 начинает откладываться в тканях по всему организму — в почках, сосудах, клетках нервной системы и пищеварительного тракта, сердца и мозга. Клетки, забитые Gb3, перестают функционировать, что приводит к разрушению организма.

Это заболевание относится к редким (орфанным). В Австралии оно встречается с частотой 1:117000, в США — 1:40000-60000, а в Голландии — 1:476000. Но это цифры, полученные на основе статистики поставленных диагнозов болезни Фабри. На самом деле, эта патология гораздо более распространена. По мнению некоторых ученых, следует говорить о частоте заболеваемости 1:3100, и если это действительно так, то болезнь выходит из категории орфанных.

В России, по приблизительным оценкам экспертов, должно проживать более 5 тысяч пациентов с болезнью Фабри, но подавляющее большинство из них не диагностированы, а значит, даже не подозревают, чем именно они больны.

Как проявляется болезнь Фабри?

Как проявляется болезнь Фабри?

  • В перечень первых симптомов входит боль, точнее, жжение в стопах и кистях, которое обостряется при стрессах, болезнях, повышенных нагрузках и даже при скачках температуры. Это состояние называется акропарестезия, оно наблюдается в 70-80% случаев.
  • В 50-70% отмечаются расстройства желудочно-кишечного тракта: диарея, метеоризм, тошнота и рвота после приема пищи. На фоне снижения аппетита нередко развивается дефицит массы тела, вплоть до анорексии и др.
  • Одним из самых характерных признаков является темно-красная сыпь в виде ангиокератом — так называются телеангиоэктазии, склонные к ороговеванию. Чаще всего сыпь обнаруживается на теле от пупка до колен, но может проявляться на любых частях тела, включая язык, губы и пальцы ног. Но бывает, что болезнь протекает и без сыпи.
  • Еще один частый симптом — пониженное потоотделение, вплоть до полного его отсутствия (гипогидроз или ангидроз, соответственно). Если первые симптомы болезни начали появляться у маленького ребёнка — возрастает риск получения теплового удара, такие дети страдают от непереносимости жары.
  • У 75-90% пациентов развивается вихревидная кератопатия глаз, то есть изменения роговицы, которые на первых порах не снижают зрение, но со временем прогрессируют. Также нередко появляется шум в ушах и развивается снижение слуха.
  • Прогрессирующее накопление Gb3 является причиной развития заболеваний почек. В 80% случаев у людей с диагнозом «болезнь Андерсона-Фабри» рано или поздно диагностируется почечная недостаточность, требующая регулярного проведения диализа или даже пересадки почки. Данная патология наблюдается преимущественно у мужчин, у женщин она встречается нечасто — спасает вторая Х-хромосома, поэтому их ткани, словно мозаика: в них есть и нормальные клетки, и так называемые дефицитные по альфа-галактозидазе А. Во времена, когда не было диализа, продолжительность жизни мужчин с болезнью Фабри не превышала 40 лет. Сегодня этот показатель составляет 58,2 лет для мужчин и 75,4 года для женщин.
  • От избытка Gb3 также страдают ткани сердца, может развиться недостаточность сердечных клапанов, гипертрофия некоторых его отделов.
  • Отложение Gb3 в тканях мозга ухудшает его кровоснабжение, что приводит к головокружениям и значительно повышает риск развития инсульта — отсюда инсульты в молодом возрасте у пациентов с болезнью Фабри. Среди других проявлений — нарушение концентрации внимания, нистагм, гемипарезы и др. Часто у таких пациентов развиваются проблемы с поведением и интеллектом.

Гены и ферменты

Гены и ферменты

Ген GLA, который кодирует недостающий фермент альфа-галактозидазу А, расположен на Х-хромосоме (половой). В полной мере заболевание проявляется у мужчин, у которых в норме имеется только одна Х-хромосома. Женщины болеют не так выраженно и первые признаки патологии у них проявляются значительно позже, чем у мужчин. Это объясняется тем, что у них есть еще одна Х-хромосома, частично компенсирующая генетическую поломку, а бывает и так, что болезнь у них вообще практически никак не проявляется.

Кроме того, речь идет не об одной, а о примерно 400 возможных мутациях данного гена. Это значит, что степень проявления заболевания будет зависеть от того, какая именно мутация стала его причиной. Фермент может отсутствовать полностью, он может вырабатываться, но в недостаточном количестве, он может иметь неправильную конфигурацию и поэтому не работать, как надо, а может работать, но плохо. Именно поэтому так разнятся данные о возрасте появления первых симптомов: от 6-9 и до 30-40 лет. Это также объясняет огромное расхождение между количеством официальных диагнозов и предполагаемой учеными реальной картины заболеваемости. Болезнь Фабри — словно генетическая лотерея: одни люди проживают долгую жизнь, справляясь с относительно незначительными проявлениями болезни, а другие получают полный набор симптомов во всей их «красе».

Конечно, это не значит, что при относительно благоприятном раскладе до 40 лет человек с подобной мутацией был совершенно здоров, а потом вдруг внезапно заболел. Просто накопление Gb3 в его организме может идти медленно, и нарушения тогда будут развиваться постепенно: ухудшаются зрение и слух, появляются ангиокератомы на коже, развиваются транзиторные ишемические атаки и инсульт «в молодом возрасте», его мучают хроническая диарея и запоры, растет белок в моче (альбуминурия), он страдает от депрессии и панических атак. Чаще всего люди со слабовыраженными проявлениями болезни умирают от сердечной или почечной недостаточности, инсультов.

Методы лечения болезни Фабри

Методы лечения болезни Фабри

Еще 15 лет назад для людей с болезнью Фабри существовала только поддерживающая терапия. Но медицина движется вперед, и ситуация постоянно меняется.

Заместительная терапия

В 1989 году ученые смогли прочитать ген, кодирующий фермент, что позволило в течение следующих нескольких лет синтезировать его в лабораторных условиях и разработать заместительную ферментную терапию. С 2001 года для лечения болезни Фабри используются синтезированные в лаборатории агалсидаза бета (Фабразим) и агалсидаза альфа (Реплагал). Оба лекарства лицензированы в России и входят в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Стоимость такой терапии в США составляет 200-300 тысяч долларов в год.

Можно ли вылечить болезнь Фабри?

Среди четырех сотен мутаций, вызывающих болезнь Фабри, есть и такие, проявления которых поддаются самому настоящему лечению. Доля пациентов с диффузной ангиокератомой, которых можно вылечить, составляет, по разным данным, от 35 до 50%. В июле этого года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) дало согласие на рассмотрение заявки о регистрации мигаластата — лекарства для лечения болезни Фабри. За год до этого средство получило одобрение в Европе. Лекарство позволяет проводить длительную монотерапию людей старше 16 лет.

Мигалстат предназначен для лечения мутаций, которые приводят к неправильному сворачиванию дефицитного фермента. Он связывается с ним, блокирует и тем самым запускает процесс образования правильных белков.

Если лекарство получит одобрение FDA и выйдет на рынок, то, по словам экспертов, стоимость его будет сравнима со стоимостью ферментозаместительной терапии.

Генная терапия

В феврале этого года было опубликовано сообщение канадских ученых о запуске проекта по применению генной терапии для лечения болезни Фабри у человека. Идея нового метода проста: взять клетки пациента, ввести в их ДНК с помощью вектора-переносчика правильный ген и пересадить их пациенту обратно, чтобы они синтезировали необходимый фермент. Предварительно данная процедура была отработана на мышах. Пока неизвестно, насколько успешно прошли испытания, и сколь долгим будет эффект.

Использованы фотоматериалы Shutterstock

Читайте далее

Гигиена полости рта: как выбрать ирригатор

Кому и зачем нужен ирригатор, и как выбрать это устройство?

Ремиссия при мочекаменной болезни: как продлить?

Страдаете от мочекаменной болезни? Узнайте, как добиться ремиссии болезни и продлить ее на долгий срок.

Вкривь и вкось: болезнь Пейрони

Искривление полового члена: ответы на вопросы, которые вы стеснялись задать, от MedAboutMe.

Нужна ли ортопедическая обувь для профилактики боли в стопе?

Ношение ортопедической обуви сегодня распространено не только среди детей, но среди взрослых, и зачастую необоснованно.
Опубликовано 27.09.2017 12:27, обновлено 13.12.2019 12:54
Рейтинг статьи:
3,9

Использованные источники

Европейское руководство по лечению дерматологических болезней / Под ред. Кацан-баса А.Д., Лотти Т.М., Пер. с англ. 2014
Болезнь Фабри / Гермэйн Д.П. // Нефрология 2012 Т. 16 №3-1
Болезнь фабри: молекулярный анализ и клинико-генетические сопоставления / Голивец Л.Т., Федотов В.П., Созин С.Е., Салогуб Г.Н., Заклязьминская Е.В., Благова О.В., Соболева М.К., Удалова О.В., Захаринская О.Н., Данилова Л.Я., Левандовская Н.П., Шорина А.Р., Цыганкова П.Г., Осавчук Е.А., Букина Т.М., Пичкур Н.А., Захарова Е.Ю. // Медицинская генетика 2012 Т. 11 №5(119)

Читайте также

Этиотропная и патогенетическая терапия язвенной болезни
Патогенетическая терапия язвенной болезни должна проводиться только по рекомендации врача. Самолечение опасно.
Генетические факторы развития диабета
Хорошо известно, что информация об организме человека хранится в структуре ДНК. Структура белков (структурных, регуляторных) закодирована в генах, располагающихся в ДНК, которые в свою очередь находятся в хромосомах.
5 важнейших генетических анализов
Гены человека уникальны для каждого. В новой статье можно найти информацию о 5 самых важных генетических анализах.
Эпигенетика: можно ли изменить судьбу?
Так ли уж постоянны хромосомы человека? Ученые утверждают, что они могут меняться в течение жизни. И некоторые полученные изменения могут даже передаваться детям.
Генетический конструктор: как модифицировать мышь?
Генномодифицированные мыши – излюбленный объект исследований в медицине. Но зачем человеку супермышь, поющая мышь или мышь-сапер?
Шизофрения: генетический пасьянс
Всемирный день психического здоровья – хороший повод поговорить о шизофрении. Что нового узнали ученые и как предлагают ее лечить?