Наследственные заболевания: возможные причины

Статью проверил доктор медицинских наук
Диденко Владимир Андреевич

Под термином «наследственные заболевания» подразумевают болезни, которые передаются ребёнку от его родителей. Причиной патологических изменений, передающихся следующим поколениям, является изменение генетического кода человека. В генетическом коде человека сосредоточена вся информация о человеке, которая будет сопровождать его всю жизнь. В его генах скрыты данные о структуре многочисленных белков, из которых и при участии которых происходит строительство всех органов и тканей человека, а также биологически активных молекул, осуществляющих регуляцию такого строительства. Причины, вызывающие генетические аномалии не всегда точно ясны.

MedAboutMe выяснял, что науке и медицине известно о наследственных болезнях.

Виды наследственных болезней

Виды наследственных болезней

Все наследственные болезни делятся на основные 2 группы:

  • Генные, обусловленные мутациями ДНК ядер клеток.
  • Хромосомные аномалии.

Под термином «мутация» подразумевают изменение генома человека, заключающееся в нарушении структуры ДНК — замены одних нуклеотидов на другие, передающееся по наследству, которые ведут в свою очередь к изменению аминокислотной последовательности в белках и их свойств.

Мутации могут быть в определенной степени безвредными, поскольку возникшие в ряде случаев изменения не затрагивают важные реакции (например, дальтонизм). Однако во многих случаях они становятся критичными, приводя к серьезным заболеваниям. К таким болезням можно отнести фенилкетонурию, муковисцидоз, гемофилию и многие другие.

Под хромосомными аномалиями понимают изменение количества и структуры хромосом, передающееся ребёнку.

При хромосомных аберрациях происходят структурные перестройки хромосом. Регистрируются такие изменения как: увеличение количества хромосом (трисомии, полисомии), утрата одной из парных хромосом (моносомия), потеря участка хромосомы (делеции), транслокация (перенос части хромосомы на другую хромосому) и инверсии, заключающиеся в повороте участка хромосомы.

Гены и белки

Всего генетический код человека насчитывает около 30 000 генов. Поэтому можно было бы считать, что и количество белков должно составлять такое же количество. В связи с этим ученые признали правило «один ген — один белок/одна полипептидная цепь» или «один ген — один признак». Однако после детального изучения выяснилось, что это не так.

В процессе сложных процессов считывания генетического кода с одного гена может в дальнейшем синтезироваться несколько полипептидных цепей (белков). Не вдаваясь в детали сложного процесса, его можно описать так: в процессе созревания матричной РНК, с которой далее происходит образование белков, из прематричной РНК вырезаются ее компоненты — интроны. Оставшиеся экзоны, в которых и закодирована аминокислотная последовательность белков, и их комбинации образуют различные мРНК. Этот процесс называется альтернативным сплайсингом. В результате с одного гена образуется несколько зрелых мРНК, в которых закодированы различные аминокислотные последовательности фактически одного и того же белка.

По определенной логике этот белок должен обладать одними и теми же функциями. Однако, как оказалось, на платформе одного гена создается несколько белков, различных по структуре и функциям. В результате таких реакций происходит образование родственных белков, участвующих обеспечении той или иной функции в клетке человека. Таким образом, с одного гена может синтезироваться несколько изоформ белка. Поэтому количество реализованного генетического материала может быть очень велико. Все это создает чрезвычайно большое количество разнообразных биологических молекул, из которых состоит организм человека, а также животных.

Альтернативный сплайсинг, таланты и болезни

Альтернативный сплайсинг, таланты и болезни

Большинство генов человека подвергается альтернативному сплайсингу (по некоторым данным, более 90%), что значительно увеличивает разнообразие белкового состава. Часть образовавшихся белковых продуктов обладают функциональными свойствами, а часть нет.

Разнообразие изоформ белков с одного гена теоретически может формировать различные «способности» человека. Например, c гена Slo в результате сплайсинга во внутреннем ухе человека синтезируется несколько сотен белковых продуктов. Этот белок определяет длину волосковых клеток, которые отвечают за восприятие звука и трансформацию звукового сигнала в нервный импульс. Таким образом, данный белок (его изоформы) участвуют в определении частоты звуков, что может определять степень различия в восприятии звуков.

Изучение альтернативного сплайсинга привлекает внимание еще и потому, что в последние годы получены интересные данные об участии этого механизма в процессах канцерогенеза (формирования опухолевого роста). В последнее время стало актуальным изучение механизмов сплайсинга при развитии онкологических заболеваний простаты у мужчин. Например, изучение структуры фермента липооксигеназы-2 в ткани простаты показало, что ген этого фермента подвержен альтернативному сплайсингу. В результате чего образуется несколько изоформ этого фермента, которые свою очередь отрицательно влияют на клеточный цикл клеток простаты и дифференцировку клеток этой железы. Был сделан вывод о возможном влиянии этих белков в развитии опухоли простаты.

Другое серьезное заболевание, такое, как рак молочной железы, также может быть связано с механизмами альтернативного сплайсинга. Было обнаружено, что в клетках грудной железы в результате сплайсинга происходит увеличение синтеза TBX3 и образование его новой формы TBX3+2a. TBX3 представляет собой белок — транскрипционный фактор, контролирующий синтез мРНК, вызывающий дифференцировку клеток и участвующий во многих биохимических процессах. Мутации гена, кодирующие этот белок, приводят к развитию многочисленных синдромов, среди которых: нарушение функции грудной железы при продуцировании молока, различные нарушения в половой сфере, задержка роста, проблемы с весом и развитием зубов, а также многие другие аномалии. Имеются данные, что изоформа TBX3+2a, образующаяся в результате сплайсинга, может участвовать в развитии опухоли молочной железы у женщин.

Было также показано, что и митохондриальные заболевания имеют связь с альтернативным сплайсингом. Выполнены работы, в которых показано, что альтернативный сплайсинг фермента топоизомеразы митохондрий связан с нейродегенеративными заболеваниями и с механизмами старения.

Механизм альтернативного сплайсинга позволяет расширять разнообразие белков без увеличения числа генов и способствует эволюционному развитию живых существ. Однако наличие тысяч различных генов и происходящих мутаций являются источником многочисленных генетических патологий.

Передача наследственной информации

Весь генетический материал человека и животных находится в специальных структурах — хромосомах. Эти структуры имеют сложное строение, роль которых заключается в хранении информации, и ее передачи поколениям при слиянии половых клеток мужчины и женщины (сперматозоида и яйцеклетки). Исследования показывают, что если вытянуть все ДНК (гены), хранящиеся в хромосомах в одной клетке человека, то получиться нить длиной в 2 метра. Так компактно уложен генетический материал в хромосомах, хранящихся в ядре клеток человека.

В нормальных условиях при передаче наследственной информации от здоровых родителей к потомству передается определенный набор хромосом, как от матери, так и от отца. Соответственно, и гены одного и того же белка ребёнок получает от матери и от отца. Если реализация этой информации происходит без изменений, то ребёнок получает полный набор из 46 хромосом, содержащий «здоровые» гены. В этом случае можно ожидать рождения здорового ребёнка с набором генов, которые передадутся и следующим поколениям.

К сожалению, геном человека подвержен многочисленным воздействиям, которые приводят к искажению генетического кода и синтезу аномальных белков (ферментов, регуляторных белков, строительных белков). Несмотря на то, что в клетке человека существует система защиты, нацеленная на репарацию (исправление) структуры ДНК при ее повреждении и, соответственно, генетического материала, периодически происходящие мутации изменяют последовательность кода, приводя, в конечном счете, к синтезу белков с измененными функциями.

Основные факторы, приводящие к изменению генетического материала подразделяются на: физические, химические и биологические:

  • К физическим факторам относят ионизирующее излучение.
  • К широко распространенным химическим мутагенам относят пестициды и длительное влияние ряда лекарственных средств.
  • К биологическим мутагенам причисляют различные группы вирусов.

В настоящее время обнаружено около трех тысяч заболеваний человека, связанных с наследственностью. Многие из них являются серьезными патологиями, которые приводят к потере социализации и инвалидности.

Механизм развития болезней, связанный с генами

Механизм развития болезней, связанный с генами

В целом, можно сказать, что изменение генетического кода может привести к существенному изменению каких-либо биохимических реакций в клетке человека. Они приводят к выраженным патологиям, которые часто не совместимы с жизнью или приводят к развитию различных болезней. Примером такого заболевания может быть довольно распространенная непереносимость молока (непереносимость лактозы/лактазная недостаточность).

Непереносимость молочных продуктов связана с наличием в молоке сахара — лактозы. Этот сахар распадается в кишечнике человека под действием фермента лактазы, который находится в клетках кишечника — энтероцитах. Его аминокислотная последовательность закодирована в гене LCT, располагающегося на второй хромосоме (2q21.3). В свою очередь ген LCT регулируется интроном гена MCM6. Изменения в гене MCM6 (замещение цитозина С на тимин Т) приводят к изменению работы гена LCT и, соответственно, к уменьшению синтеза мРНК фермента и снижению активности фермента лактазы, расщепляющего сахар лактозу.

Избыточное содержание этого сахара в кишечнике приводит к появлению определенных клинических проявлений — диарея, метеоризм, боли в животе. Люди с таким заболеванием перестают употреблять в пищу молочные продукты и, соответственно, уменьшается потребление кальция. В дальнейшем это сказывается на общем росте ребёнка, а в более зрелом возрасте из-за дефицита кальция способствует риску развития остеопороза. По статистике, данное заболевание регистрируется в Российской Федерации у 15% населения.

В зависимости от наличия генов, получаемых от родителей (аллелей), выраженность клинических проявлений может быть различной — от хорошего усвоения лактозы (генотип Т/Т) и до развития выраженных клинических проявлений (генотип С/С). Генотип С/Т связан с риском развития остеопороза у взрослых.

Наследственные заболевания могут быть детерминированы одним геном, как это показано на примере лактазной недостаточности, а также проявиться вследствие нарушения работы нескольких генов (полигенные дефекты). К таким полигенным заболеваниям относят сахарный диабет, синдром Melas, бронхиальную астму, ишемическую болезнь сердца, шизофрению и многие другие патологии. Полигенные заболевания реализуются при взаимодействии комбинаторики различных аллелей (аллель — различные формы одного и того же гена на гомологичных хромосомах) и условий внешних факторов.

Хромосомы и наследственные болезни

Значительная часть наследственных заболеваний обусловлена нарушением структуры хромосом и их количества. Их выделяют в группу хромосомных болезней. Таких нарушений в хромосомах выявлено около 700. Пик активности выявления многих наследственных заболеваний (точнее их молекулярные механизмы) приходится на 60-70-е годы прошлого столетия. Это связано с открытием структуры ДНК в 1953 году и факта, что ДНК является носителем генетической информации, а также развитием молекулярных технологий при изучении носителей генетической информации. Количественный состав хромосом у человека постоянен и равен 46 хромосомам. В норме они формируют 23 пары хромосом — одна хромосома от отца, а другая от матери. Большее или меньшее количество хромосом, переданных ребёнку, сопровождается разнообразными клиническими синдромами.

Широко известен синдром Дауна (трисомия про 21 хромосоме — дополнительная 3-я хромосома в 21 паре хромосом). Частота его встречаемости, по разным данным, составляет 1 случай на 600-800 новорожденных. Отсутствие Х-хромосомы у женщин формирует синдром Шерешевского-Тернера. Этот синдром обусловлен нарушением расхождения половых хромосом.

Часть хромосомных аномалий летальны до рождения ребёнка и заканчиваются самопроизвольными абортами во время беременности. Другие заканчиваются рождением плода с наличием пожизненных патологических психических и соматических признаков (пороки сердца, отсутствие желез внутренней секреции, аномалии костей и мышц). Точные причины хромосомных аномалий еще выясняются. Для синдрома Дауна выраженным фактором риска является возраст матери. Рождение ребёнка после 35 лет существенно увеличивает риск рождения с трисомией по 21 хромосоме.

Диагностика наследственных заболеваний

Диагностика наследственных заболеваний

Современная диагностика выявления риска рождения ребёнка с различными генетическими аномалиями базируется на изучении кариотипа (количество и структура хромосом), генетическом обследовании образцов крови плода или биологического материала из околоплодной жидкости. Пренатальная диагностика (во время беременности) хромосомных аномалий основана на изучении уровня гормонов и АФП (альфа-фетопротеина) в крови матери, а также данных УЗИ плода на определенных сроках беременности.

Для оценки риска развития хромосомных аномалий были разработаны специальные компьютерные программы Астрайя и PRISCA для 1-го и 2-го триместров беременности. Прогноз риска возникновения различных генетически детерминированных заболеваний у ребёнка можно определить при изучении генетического статуса родителей.

Выводы

В заключении можно сказать, что передача генетической информации — очень сложный процесс, осуществляемый при помощи ДНК и тонких механизмов, способствующих этому процессу. Мутации, хромосомные аномалии приводят к изменению генетического кода и появлению заболеваний, часть которых несовместима с жизнью, тогда как другая часть заканчивается рождением человека с аномалиями развития.

Использованы фотоматериалы Shutterstock

Читайте далее

Герпес: что нужно знать о многообразии вирусов и как бороться с рецидивами

Как правильно бороться с рецидивами и обострениями вируса герпеса: подробно рассказываем о многообразии и коварстве этого вируса

Ремиссия при мочекаменной болезни: как продлить?

Страдаете от мочекаменной болезни? Узнайте, как добиться ремиссии болезни и продлить ее на долгий срок.

Вкривь и вкось: болезнь Пейрони

Искривление полового члена: ответы на вопросы, которые вы стеснялись задать, от MedAboutMe.

Нужна ли ортопедическая обувь для профилактики боли в стопе?

Ношение ортопедической обуви сегодня распространено не только среди детей, но среди взрослых, и зачастую необоснованно.
Опубликовано 18.07.2018 11:33, обновлено 01.09.2021 11:33
Рейтинг статьи:
5,0

Использованные источники

Пропедевтика внутренних болезней / Мухин Н.А., Моисеев В.С. 2008
Наследственные заболевания среди чувашей Республики Чувашии / Кириллов А.Г., Зинченко С.П., Абрукова А.В., Зинченко Р.А., Ельчинова Г.И., Поляков А.В., Гинтер Е.К. // Медицинская генетика 2007 Т. 6 №1(55)

Читайте также

Наследственная гемолитическая анемия
По механизму развития одним из видов гемолитических анемии являются анемии, возникающие в результате энзимопатий. Этот вид наследственных гемолитических анемий развивается по причине нарушения работы некоторых ферментов, находящихся в эритроците.
Гемолитическая анемия, наследственная и приобретенная
По механизму развития независимо от конкретных причин выделяют три основных вида анемий: постгеморрагические, гемолитические и анемии, связанные с нарушением кроветворения.
Рак костей: последствие травмы или наследственность?
Хотя рак костной ткани составляет не более 1% от всей онкологии, но распознать его своевременно иногда сложно.
Отек Квинке: аллергический и наследственный – в чем разница?
Отек Квинке – ситуация неприятная и потенциально опасная. Когда он относится к симптомам аллергии, а в каком случае нет? Рассмотрим подробнее.
Диагностика, лечение и профилактика наследственных болезней
Болезни наследственного типа. Профилактика генетических заболеваний. Лекарства при наследственных болезнях.
Профилактика наследственных болезней в норме и при проведении ЭКО
Сегодня наследственные болезни стали актуальной проблемой для многих семей, чья родословная насчитывает не одно поколение болеющих.