Пикнодизостоз
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Пикнодизостоз - (болезнь Maroteaux-Lamy, синдром Морото-Лами) – наследственное заболевание, основными характеристиками которого являются низкий рост, акроостеолиз концевых фаланг (разрушение костной ткани дистальных костей конечностей/пальцев), недоразвитие костей лицевой части черепа, формирование склероза кости (остеосклероз), что служит причиной частых переломов. Название заболевания происходит от греческого «pycno» – плотная и «dysostosis» – патология формирования кости.
Ввиду того, что это генетическое заболевание и связано с мутацией в гене CTSK в котором закодирован фермент лизосом – катепсин К, исследователи относят эту патологию к лизосомным болезням накопления. Данный вид болезней характеризуется дефектами ферментов, локализованных в специальных образованиях практически всех клеток – лизосомах. Недостаток лизосомных ферментов приводит к накоплению различных веществ в клетке, что нарушает структуру органов и тканей, с последующим нарушением его нормального функционирования.
По характеру изменений в костной ткани и клиническим проявлениям пикнодизостоз входит в группу склеротических остеодисплазий (нарушение остеогенеза – образование костной ткани), представляющих собой группу относительно редко встречающихся заболеваний, общим признаком которых является диффузное или очаговое уплотнение костной ткани. Эти изменения определяют как остеодисплазии, протекающие с изменением костной плотности склеротического характера. Склеротические остеодисплазии -разнородная группа генетически обусловленных заболеваний, среди которых имеются как летальные формы, так и варианты протекающие без клинической манифестации. Причиной их развития являются врожденные нарушения остеогенеза, как наследственного характера, так и возникающие вследствие спонтанных мутаций.
Склеротические остеодисплазии характеризуются крайней вариабельностью клинических появлений и рентгенологических показателей. Многие виды нарушений формирования кости протекают тяжело с серьезными осложнениями, а часть протекают относительно латентно и диагностируются случайно при рентгенографическом исследовании.
Первые подробные описания болезни проведены в 1962 году и принадлежат французскому педиатру Пьер Марото (Р. Maroteaux) и генетику Морис Лами (М. Lamy). Ими были описаны случаи клинических симптомов слагаемых из следующих признаков – низкий рост (карликовость), переломы, возникающие при незначительных травмах и выступающие лобные и затылочные бугры черепа. В результате дальнейших исследований этой болезни, число симптомов, укладывающихся в тип патологии с учетом раскрытой в дальнейшем генетической причины заболевания, существенно расширилось. Генетическая природа болезни была точно выяснена после того, когда в 1997 году был картирован ген CTSK, в котором закодирован фермент катепсин К, с которым связано развитие пикнодизостоза.
Существуют данные о наличии данного заболевания у Анри де Тулуз-Лотрека. Диагноз был поставлен доктором Г. Сежурне, который диагностировал у художника карликовость (рост 152 см), связанную с ахондроплазией, но с описанием признаков пикнодизостоза.
Пикнодизостоз редкое заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что для развития болезни у ребенка нужно, чтобы ребенок получил от родителей, являющихся носителями болезни, по одной копии гена с мутацией.
Частота заболевания расценивается как 1,7 случаев на 1.000.000 новорожденных. У мужчин пикнодизостоз регистрируется в 2 раза чаще, чем у женщин.
Симптомы
Фактически основным признаком пикнодизостоза, определяемого почти у 90% пациентов является генерализованный склероз костей без нарушения формы костей и сужения костно-мозговой полости, но со значительным повышением риска поперечных переломов костей.
Признаки заболевания развиваются в раннем детстве с характерной триадой симптомов – карликовость вследствие коротких конечностей, увеличение плотности кости, предрасположенность к переломам при небольших травмах. Больные подвержены повторным переломам длинных костей, аналогичных переломам при остеопетрозе («мраморная болезнь»).
Практически все больные во взрослом состоянии (более 90%) имеют рост ниже 150 см. Более чем у половины больных возникают спонтанные переломы. В результате нарушения развития лицевой части черепа отмечаются заметные фенотипические отклонения - маленькое лицо, вздернутый нос, скошенный подбородок. У большого числа пациентов, почти у 2/3, выявляется позднее закрытие черепных швов и незаращение большого родничка, а также выступающие лобные и затылочные бугры.
Выявляются значительные стоматологические нарушения – микрогнатия (гипоплазия нижней челюсти), нарушение прорезывания зубов/позднее прорезывание постоянных зубов, нарушение построения зубного ряда и прикуса, частичная адонтия (отсутствие зубов), аномалии формы и положения зубов, множественный кариес. У небольшого числа больных (около 5%) обнаруживаются добавочные зубы. Возможна облитерация (заращение) пазух черепа.
При данной патологии также определяется гипоплазия/недоразвитие концевых фаланг пальцев, гипоплазия ключиц и вертлужных впадин, что приводит к вывиху бедра, нередко определяется акроостеолиз, уплощение формы ногтей, гепатоспленомегалия (увеличение печени и селезенки),
Формы
В большинстве случаев пикнодизостоз протекает в явной форме. В некоторых случаях течение болезни имеет сглаженный характер.
Причины
Ремоделирование костной ткани является механизмом, направленным на сохранение ее гомеостаза, обеспечение ее роста и обновления. Нормальное костное ремоделирование представляет собой сбалансированное сочетание процессов резорбции (разрушения кости), осуществляемой клетками костей остеокластами и формирования костной ткани, за которое ответственны клетки кости остеобласты.
Причиной развития пикнодизостоза является мутация гена CTSK, ответственного за синтез катепсина К – лизосомной протеазы, выделяемой остеокластами и необходимой для разрушения коллагена, как полагают по большей части коллагена I типа. В настоящее время обнаружено более 40 мутаций (миссенс-мутации и нонсенс-мутации), приводящих к развитию характерных симптомов. Врожденное отсутствие данного фермента ведет к пикнодизостозу, при котором наблюдается повышенная минеральная плотность костей и увеличение процессов образования ткани костей. Данные процессы повышают плотность кости и в тоже время ее хрупкость. Катепсин К является ключевой коллагеназой фермента остеокластов способного разрушать коллаген, который образует органический матрикс кости. Катепсины – большая группа внутриклеточных ферментов, находящихся в основном внутри лизосом, которые расщепляют белки, находящихся внутри клетки. Мутации в гене CTSK приводят к выработке фермента неспособного разрушать коллаген. Это происходит из-за мутаций полипептидной цепи зрелой формы фермента, что препятствующие правильному фолдингу (сворачиванию) белка, приводя к неспособности катепсина К связывать и расщеплять коллаген. Вследствие этого не происходит обновление коллагена (ремоделирование кости), а результатом этого является развитие пикнодисостоза – дисплазии скелета с развитием остеосклероза, частые переломы, дисплазия ключиц, акроостеолиз дистальных фаланг.
Регуляция экспрессии катепсина К в остеокластах осуществляется целым рядом гормонов и цитокинов - паратиреоидным гормоном, витамином D, различными интерлейкинами.
Риск реализации наследственных болезней у ребенка повышен при близкородственных браках (бабушки у Анри де Тулуз-Лотрека были сестрами – родители были кузенами).
Методы диагностики
Диагностика пикнодизостоза проводится педиатром, терапевтом, ортопедом, генетиком, врачами других специальностей и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра, применения инструментальных и лабораторных методов обследования.
Заподозрить наличие пикнодизостоза позволяет наличие клинических признаков – в раннем возрасте определяется позднее закрытие черепных швов и незаращение большого родничка, выступающие лобные и затылочные бугры, маленькое лицо, вздернутый нос, маленькая челюсть, скошенный подбородок, узкое небо, низкий рост, изменения ключиц, определяется стоматологическая патология, переломы при незначительных травмах/нагрузках.
Основу диагностики пикнодизостоза составляют рентгенологические методы диагностики. Рентгенологическим признаком пикнодизостоза является повышенная плотность костей скелета.
К характерным рентгенологическим признаками пикнодизостоза относят: широко открытые швы свода черепа с множественными внутришовными костями; гипоплазия и тупой угол нижней челюсти; склероз основания черепа; уменьшенная вертлужная впадина; увеличенная плотность тазовых костей и расширение первого межпальцевого промежутка стоп («сандальный промежуток»); на кистях рук часто выявляется акроостеолизис (резорбция бугристостей дистальных фаланг); гипоплазия акромиальных концов ключиц и «катушкообразные позвонки»/позвонки по форме в виде катушек ниток, возникающие из-за сужения тел позвонков при неизмененных размерах замыкательных пластин.
Наличие характерных клинических признаков в сочетании с данными рентгенологических исследований при установлении мутации в гене CTSK позволяют достоверно установить диагноз.
Дифференциальная диагностика склеротических остеодисплазий должна проводиться с патологией, протекающей с признаками локального или диффузного остеосклероза, прежде всего с первичными и метастатическими костными опухолями, с ключично-черепным дизостозом и остеопетрозом.
Основные используемые лабораторные исследования
- Выявление мутаций в гене CTSK.
- Гистологическое исследование тканей кости.
Основные используемые инструментальные исследования
- Рентгенография костей.
Лечение
Лечение склеротических дисплазий в основном симптоматическое и направлено на устранение деформаций и неврологических последствий. По показаниям используются физиолечение, фиксирующая внешняя иммобилизация. Чтобы снизить риск переломов следует осторожно относится к выполнению различных физических нагрузок, детям ограничить чрезмерно подвижные/травматичные виды игр. Патология зубов подлежит коррекции стоматологом.
Осложнения
Прогноз для жизни при пикнодизостозе в целом благоприятный. Основную проблему для человека составляет риск переломов различных костей при небольшом физическом напряжении и травмах, ограничения в движениях и инвалидность. Одним из осложнений болезни является остеомиелит нижней челюсти, характеризующийся тяжелым течением и склонностью к образованию ложных суставов.
Профилактика
Профилактики пикнодизостоза не существует. При наличии в семье болезни и планировании ребенка нужно пройти медико-генетическое консультирование. Исключить близкородственные браки.