Болезнь Фабри — редкое генетическое заболевание, вызванное дефектами фермента, который в норме расщепляет определённые жирорастворимые соединения в клетках организма. Эти соединения со временем накапливаются в лизосомах, присутствующих в клетках и всех органах, и вызывают повреждения. Болезнь Фабри может поражать множество органов, включая сердце, лёгкие и почки, что приводит к широкому спектру симптомов.
Самые ранние признаки болезни Фабри у ребёнка — неяркие: сосудистые звёздочки, потемнения на коже, дискомфортные ощущения в руках и ногах. А у девочек болезнь может оставаться недиагностированной до позднего возраста и даже совсем избегать врачебного внимания. Рассказываем о симптомах болезни Фабри у детей разного возраста, её классической и атипичной форме и прогнозах на будущее.
Болезнь Фабри, или сфинголипидоз
Заболевание было впервые описано в 1898 году докторами Уильямом Андерсоном и Иоганном Фабри.
Болезнь Фабри считается лизосомной болезнью накопления, также называется сфинголипидозом (заболевание, характеризующееся накоплением липидов в организме) и «дефицит альфа-галактозидазы А». Это название связано с лизосомальным ферментом, эффективность работы которого снижается из-за наследственных мутаций на Х-хромосоме.
Симптомы болезни Фабри в разном возрасте
Возраст появления симптомов, а также сами симптомы могут различаться в зависимости от типа болезни Фабри.
- При классической форме болезни Фабри самые ранние симптомы появляются в детстве или подростковом возрасте и развиваются в соответствии с относительно предсказуемым развитием симптомов и проявлений на протяжении жизни человека.
- Однако у людей с атипичной болезнью Фабри могут отсутствовать все эти симптомы.
Ранние признаки болезни Фабри включают невралгическую боль в руках и ногах, а также небольшие темные пятна на коже, известные как ангиокератомы.
Более поздние проявления могут затрагивать нервную систему, снижать потоотделение, сердце и почки.
У некоторых людей наблюдается неклассическая форма болезни Фабри, при которой симптомы проявляются гораздо позже и затрагивают меньшее количество органов.
Симптомы болезни Фабри в зависимости от возраста
Детство: годы от предподросткового до подросткового возраста
- Боль, онемение или жжение в руках или ногах.
- Телеангиэктазии, или «сосудистые звёздочки» на ушах или глазах.
- Небольшие тёмные пятна на коже (ангиокератома), часто между бёдрами и коленями.
- Проблемы с желудочно-кишечным трактом, которые напоминают синдром раздражённого кишечника, с болью в животе, спазмами и частым стулом.
- Помутнение роговицы глаза, или дистрофия роговицы, которая может быть обнаружена офтальмологом и, как правило, не ухудшает зрение.
- Опухшие верхние веки.
- феномен Рейно.
Юность:
- Большие телеангиэктазии.
- Больше ангиокератом или небольших тёмных пятен на коже.
- Снижение потоотделения и трудности с регуляцией температуры тела.
- Лимфедема, или отёки стоп и ног.
Взрослая жизнь, средний возраст и далее:
- Сердечные заболевания, аритмии и проблемы с митральным клапаном.
- Болезнь почек.
- Инсульты.
- Симптомы, похожие на симптомы рассеянного склероза, т. е. рассеянные симптомы поражения нервной системы.
Со временем болезнь Фабри может привести к развитию сердечного заболевания, известного как рестриктивная кардиомиопатия, при котором сердечная мышца приобретает патологическую жёсткость.
Хотя напряжённая сердечная мышца при рестриктивной кардиомиопатии по-прежнему способна нормально сокращаться и, таким образом, перекачивать кровь, она всё меньше и меньше может расслабляться во время диастолы, или фазы наполнения сердца.
Ограниченное наполнение сердца, давшее название этому заболеванию, приводит к застою крови при её попытке попасть в желудочки, что может привести к застою в лёгких и других органах.
По мере старения пациентов с болезнью Фабри повреждение мелких кровеносных сосудов может также спровоцировать дополнительные проблемы, такие как снижение функции почек.
Болезнь Фабри также может вызывать нарушение работы нервной системы, известное как вегетативная дистония.
Эти проблемы с вегетативной нервной системой, в частности, являются причиной трудностей с регуляцией температуры тела и отсутствия потоотделения, которые испытывают некоторые люди с болезнью Фабри.
Симптомы болезни Фабри у женщин
Женщины могут страдать от болезни Фабри так же тяжело, как и мужчины, но такое происходит не всегда. Учёные из Университета Кембриджа в исследовании выявили, что у 30% обследованных женщин с геном Фабри были тяжёлые проявления, а у 90% некоторые симптомы болезни.
По данным исследования учёных из Rangueil University Hospital, ранним симптомом болезни Фабри у девочек оказалась нейропатическая боль: тяжёлая, не имеющая явных причин, связанная с сильной усталостью. От неё начинают страдать уже с четырёх лет, а средний возраст этого симптома — 10 лет.
Из-за сцепленной с Х-хромосомой генетики мужчины чаще страдают от нее в тяжёлой форме.
Женщины с одной поражённой Х-хромосомой могут быть бессимптомными носителями заболевания, или у них могут развиться симптомы, которые обычно более разнообразны, чем у мужчин с классической болезнью Фабри.
Следует отметить, что у девочек с болезнью Фабри часто ошибочно диагностируют красную системную волчанку или другие заболевания.
В более тяжелых случаях у девочек может развиться «классический синдром Фабри», который, как считается, возникает, когда нормальные Х-хромосомы случайным образом инактивируются в поражённых клетках.
Другие симптомы
- У людей с классической болезнью Фабри могут наблюдаться и другие признаки, включая лёгочные симптомы, хронический бронхит, хрипы или затруднённое дыхание.
- У них также могут наблюдаться нарушения минерализации костей, включая остеопению или остеопороз.
- В исследованиях также описаны случаи боли в спине, преимущественно в области почек.
- У людей с синдромом Фабри могут наблюдаться звон в ушах (тиннитус) и головокружение.
- Также распространены психические заболевания, такие как депрессия, тревожность и хроническая усталость.
Причины болезни Фабри
У людей, страдающих болезнью Фабри, проблема начинается с лизосом.
Лизосомы — это крошечные «пакеты» с ферментами внутри клеток, которые помогают переваривать или расщеплять биологические вещества. Они помогают очищать, утилизировать и/или перерабатывать материалы, которые организм не способен расщепить и которые в противном случае накапливались бы в организме.
Дефицит лизосомальных ферментов
Один из ферментов, используемых лизосомами для переваривания веществ, называется альфа-галактозидазой А, или альфа-Гал А. При болезни Фабри этот фермент дефектен, поэтому болезнь Фабри также известна как дефицит альфа-gal А.
Этот фермент обычно расщепляет определённый тип жира, или сфинголипид глоботриаозилцерамид.
В целом, фермент может иметь дефект, но при этом выполнять часть своей нормальной функции. При болезни Фабри чем лучше дефектный фермент справляется со своей задачей, тем меньше вероятность проявления симптомов.
Считается, что для проявления симптомов болезни Фабри активность фермента должна быть снижена примерно до 25% от нормальной функции.
Варианты болезни Фабри
Известно, что различные формы болезни Фабри возникают в зависимости от того, насколько хорошо или плохо функционирует дефектный фермент.
Классическая форма болезни Фабри
У людей с классической формой болезни Фабри дефектный фермент практически не функционирует. Это приводит к накоплению сфинголипидов в самых разных клетках, а затем к отложению соединений в самых разных тканях, органах и системах.
В случаях глубокого дефицита фермента клетки не могут расщеплять гликосфинголипиды, в частности глоботриаозилцерамид, который со временем накапливается во всех органах, вызывая повреждение клеток и травмы.
Атипичная или поздно начинающаяся болезнь Фабри
При других формах болезни Фабри фермент продолжает функционировать частично или с активностью, составляющей около 30% от нормы. Эти формы известны как «атипичная болезнь Фабри» или «болезнь Фабри с поздним началом», и могут не требовать медицинской помощи, пока человеку не исполнится 40, 50 или даже дольше.
В этих случаях сохраняются разрушительные эффекты, часто со стороны сердечной функции. Поэтому заболевание иногда обнаруживается случайно у человека, проходящего обследование по поводу необъяснимых проблем с сердцем. 6
Модель наследования
Болезнь Фабри наследуется сцепленно с Х-хромосомой, то есть мутировавший или дефектный ген находится на Х-хромосоме. В случае болезни Фабри Х-хромосома несёт дефектный ген, кодирующий фермент альфа-галогеназу А.
- Мужчины с болезнью Фабри передают свою Х-хромосому всем своим дочерям, так что все дочери мужчин, страдающих болезнью Фабри, будут носительницами гена.
- Мужчины с болезнью Фабри не передают дефектный ген сыновьям, поскольку сыновья, по определению, получают от отца только Y-хромосому и не могут унаследовать болезнь Фабри от него.
Когда женщина с геном Фабри рожает ребёнка, вероятность того, что она передаст ему свою нормальную Х-хромосому, составляет 50:50. Также существует 50% вероятность того, что каждый ребёнок, рождённый женщиной с геном Фабри, унаследует поражённую Х-хромосому и будет иметь ген Фабри.
Считается, что болезнь Фабри поражает примерно 1 из 40 000—60 000 мужчин, тогда как распространённость заболевания среди женщин неизвестна. Но эксперты подозревают совсем другие цифры — потому что атипичные формы могут быть распространены намного шире.
По мнению некоторых специалистов, следует говорить о частоте заболеваемости болезнью Фабри 1:3100, а это значит, что назвать её орфанной, или крайне редкой никак нельзя.
В России, по приблизительным данным статистики, проживают более 5 тысяч человек с болезнью Фабри, но подавляющее большинство из них не подозревают, чем именно они больны, и не имеют правильного диагноза.
Диагностика
Поскольку болезнь Фабри встречается редко, диагностика начинается с подозрения на неё.
- Такие симптомы, как невралгия, непереносимость жары, снижение потоотделения, диарея, боль в животе, тёмные пятна на коже и пенистая моча, могут указывать на болезнь Фабри.
- Помутнение роговицы глаза, отёки ног, а также отклонения в работе сердца также могут быть признаками.
- Наличие в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний или инсульта в контексте болезни Фабри может быть важным фактором у тех, кому диагноз поставлен в более позднем возрасте.
Затем диагноз подтверждается с помощью ряда исследований, включая ферментные тесты и молекулярно-генетические исследования.
В случае наличия в семейном анамнезе болезни Фабри (необъяснимые желудочно-кишечные симптомы, боли в конечностях, заболевания почек, инсульт или заболевания сердца у одного или нескольких членов семьи) стоит проверить других членов семьи.
Анализ на ферменты
У мужчин с подозрением на болезнь Фабри можно взять кровь для определения уровня активности фермента α-Гал А в лейкоцитах (лейкоцитах).
У пациентов с болезнью Фабри, поражающей преимущественно сердце, или с кардиальным вариантом болезни Фабри, активность α-Гал А в лейкоцитах обычно низкая, но поддается обнаружению, тогда как у пациентов с классической болезнью Фабри активность фермента может быть неопределяемой.
Этот ферментный тест не показывает около 50% случаев болезни Фабри у женщин с одной копией мутировавшего гена и может не выявить случаи у мужчин с атипичными формами болезни Фабри.
Тем не менее, генетическое тестирование по-прежнему рекомендуется во всех случаях для получения как можно более полной информации.
Генетическое тестирование
Анализ гена альфа-гал А на наличие мутаций проводится для подтверждения диагноза болезни Фабри как у мужчин, так и у женщин.
Стандартный генетический анализ позволяет обнаружить мутацию или вариант последовательности более чем у 97% мужчин и женщин с аномальной активностью альфа-гал А. К настоящему времени обнаружены сотни различных мутаций в этом гене.
Лечение болезни Фабри
Для лечения болезни Фабри используются различные методы, включая ферментозаместительную терапию.
Ферментозаместительная терапия
Альфа-галактозидаза А (альфа-Гал А) — это фермент, дефицит которого наблюдается у пациентов с болезнью Фабри, и лечение пациентов с этим заболеванием в основном заключается в замещении этого отсутствующего или дефицитного фермента.
- Мальчикам с классической болезнью Фабри часто назначают ферментозаместительную терапию, начиная с самого детства или сразу после постановки диагноза, даже если симптомы ещё не проявились.
- Девочки-носители гена Фабри и мальчики с атипичной формой болезни или с более поздним началом, у которых сохраняется устойчивый уровень активности фермента, могут получить пользу от заместительной ферментной терапии, если болезнь Фабри начинает проявляться клинически, то есть если снижение активности фермента затрагивает сердце, почки или нервную систему.
В рекомендациях по педиатрии подчеркивается важность ранней ферментозаместительной терапии у детей и подчеркивается, что такую терапию следует рассматривать у мужчин с классической болезнью Фабри до наступления зрелости, даже если у них не проявляются симптомы.
Генная терапия для лечения, а не поддержки больных с болезнью Фабри, уже разработана канадскими учёными и находится на стадии тестирования на животных.
Болезнь Фабри — одна из 45 известных науке лизосомных болезней накопления, и не самая частая. О намного более распространённом заболевании той же группы читайте в статье «Болезнь Гоше: «еврейская» загадка».
Использованы фотоматериалы GigaChat
