Гипофизит
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Гипофизит - хроническое воспалительное заболевание гипофиза, характеризующееся нарушением его функции и развитием эндокринопатии (возникновением эндокринной патологии). Данная патология характеризуется неопухолевой инфильтрацией гипофиза, что приводит к увеличению объема железы и нарушению ее функций. Симптомы при гипофизите обусловлены дефицитом гормонов, вырабатываемых гипофизом и масс-эффектом из-за увеличения размеров железы. Из клинических проявлений гипофизита наиболее патогномоничными являются – головная боль, нарушение зрения, гипопитуитаризм.
Термин «гипопитуиратизм» означает отсутствие или снижение секреции гормонов гипоталамуса, а также снижением секреции одного или более гипофизарных гормонов (гормона роста, ФСГ, ЛГ, ТТГ, АКТГ, пролактина, вазопрессина).
Гипофизит является довольно редким воспалительным заболеванием гипофиза. По данным статистики его распространенность оценивают как 1 новый случай на 7-9 млн населения в год. От всех заболеваний гипофиза на долю гипофизита приходится 0,24 - 0,88%. В трети случаев гипофизиты могут быть ассоциированы с другими эндокринными аутоиммунными заболеваниями, такими как тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, сахарный диабет, болезнь Аддисона. Имеются случаи сочетания ряда форм гипофизита с болезнью Шегрена и системной красной волчанкой.
Частота выявляемости гипофизита в общей статистики у женщин доминирует по сравнению с мужчинами. Например, частота встречаемости аутоиммунного лимфоцитарного гипофизита существенно больше у женщин, чем у мужчин и определяется в соотношении 8:1. Ряд исследователей более чем в половине случаев (около 57%) обнаруживают развитие аутоиммунного лимфоцитарного гипофизита во время беременности или в послеродовом периоде, что может приводить к несахарному диабету с тяжелой полиурией.
Симптомы
Воспаление гипофиза приводит к нарушению выработки гипофизом гормонов, а также увеличению этой железы, а в зависимости от объема поражения гипофиза в разной степени будут регистрироваться клинические симптомы. Наиболее часто отмечаются - головная боль, тошнота, слабость, утомляемость, эректильная дисфункция, потеря полового влечения. Возможно развитие головной боли без тошноты и рвоты. Зрительные нарушения встречаются редко. Воспалительный и инфильтративный процесс гипофиза может привести к компрессии хиазмы (сдавлению перекреста зрительных нервов) и дефектам полей зрения, снижению цветовой чувствительности и остроты зрения.
Клиническая картина аутоиммунного лимфоцитарного гипофизита характеризуется разнообразными проявлениями, ведущим из которых является хиазмально-селлярный синдром, связанный с увеличением размера гипофиза. При данном синдроме основными жалобами выступают головные боли, носящие постоянный характер и сопровождающиеся нарушением зрения и/или сужением полей зрения. Повреждение клеток гипофиза воспалительным инфильтратом с дальнейшим уменьшением их количества приводит к развитию гипопитуитаризма. При этом в большинстве случаев возникает патогномоничный для данного заболевания феномен гиперпролактинемии.
Для клинической картины гипофизита, вне зависимости от этиологии, ввиду увеличения объема гипофиза характерны головная боль и нарушение функции зрения вследствие компрессии хиазмы. В зависимости от степени вовлечения в воспалительный процесс гипофиза проявлением заболевания является нарушение его функций. В 65% случаев поражается аденогипофиз, что приводит к парциальному/частичному или тотальному гипопитуитаризму. В отличие от других причин гипопитуитаризма, снижение продукции адренокортикотропного гормона и тиреотропного гормона (ТТГ) очень часто развивается на ранних стадиях первичного гипофизита, что относит этих пациентов в группу повышенного риска развития жизнеугрожающей надпочечниковой недостаточности. Также может возникать снижение продукции гонадотропинов (ЛГ, ФСГ), дефицит гормона роста (СТГ), гиперпролактинемия. Значительно реже (в 10% случаев) развивается инфундибулонейрогипофизит, что приводит к снижению антидиуретического гормона, вырабатываемого в задней доле гипофиза (нейрогипофиза) и развитию несахарного диабета с клиническими признаками нарушения секреции гипофизом других гормонов передней доли гипофиза. Эндокринная манифестация помимо поражения нейрогипифиза и развития несахарного диабета проявляется снижением выработки пролактина, а чаще гиперпролактинемией. Следует отметить, что гипопитуитаризм, являющийся общим проявлением гипофизита, может возникать задолго до того, как поражение гипофиза, например опухолью, будет заметно при проведении МРТ.
Для клинической картины вторичного гипофизита индуцированного иммуномодулирующей терапией характерны неспецифические клинические симптомы - усталость, головная боль, боли в мышцах, тошнота, симптомы недостатка гормонов гипофиза, реже развиваются хиазмальный синдром и несахарный диабет. Могут появляться и такие более редкие симптомы, как спутанность сознания, галлюцинации, лабильное настроение, бессонница, анорексия, озноб.
Разрыв кармана Ратке (анатомическая структур/зародышевый зачаток из которой образуются части гипофиза) может вызывать гипофизит, проявляющийся сужением полей зрения, головной болью и гипопитуитаризмом, очень часто включая центральный несахарный диабет.
Для IgG4-ассоциированного гипофизита характерны головная боль, сужение полей зрения, галакторея. Часто этот вид гипофизита сопровождается поражением многих органов - лимфатических узлов, поджелудочной железы, желчных путей, слюнных и слезных желез, аорты, перикарда, щитовидной железы, легких, почек, кожи, желудка, предстательной железы, яичников.
В зависимости от распространенности воспаления/объема поражения гипофизе в виде - аденогипофизит, инфундибулонейрогипофизит и пангипофизит, согласно одному из исследований в разной степени будут определяться клинические симптомы.
При аденогипофизите (поражение передней доли гипофиза) головная боль выявляется в 53%, нарушение зрения - 23%, гипокортицизм – 42%, гипотиреоз – 18%, гипогонадизм – 12%, гиперпролактинемия - 23%, несахарный диабет в 1%случаев.
При инфундибулонейрогипофизите (воспаление в воронке и задней доли гипофиза) головная боль выявляется в 13%, нарушение зрения - 3%, гипокортицизм – 8%, гипотиреоз – не выявлен, гипогонадизм – 3%, гиперпролактинемия - 5%, несахарный диабет в 98 %случаев.
При пангипофизите (воспаление всего гипофиза) головная боль выявляется в 41% случаев, нарушение зрения- 18%, гипокортицизм – 19%, гипотиреоз – 17%, гипогонадизм – 14%, гиперпролактинемия - 17%, несахарный диабет в 83 %случаев.
Формы
Гипофизиты классифицируют исходя из причин на первичную (идиопатическую) форму и вторичную.
Первичная форма возникает вследствие аутоиммунного воспаления непосредственно гипофиза. Вторичная - следствие системных заболеваний или применения иммуномодулирующих лекарственных средств.
Первичные гипофизиты в зависимости от анатомической локализации воспалительного инфильтрата подразделяются на аденогипофизит (поражение передней доли гипофиза), инфундибулонейрогипофизит (поражение воронки и задней доли гипофиза) и пангипофизит (поражение всей железы). У женщин чаще встречается аденогипофизит, у мужчин и детей превалирует инфундибулонейрогипофизит.
Выделяют 5 гистологических вариантов первичного гипофизита: аутоиммунный лимфоцитарный гипофизит, гранулематозный, ксантоматозный, IgG4-ассоциированный, некротизирующий, смешанный (одновременное сосуществованием гистологических признаков разных вариантов гипофизита). Наиболее часто встречаемые формы — лимфоцитарный и гранулематозный гипофизит. Реже встречаются ксантоматозный, IgG4-ассоциированный и некротизирующий гипофизиты.
Лимфоцитарный гипофизит является наиболее распространенным гистологическим вариантом гипофизита, он диагностируется в 68% случаев. Чаще заболевают женщины на четвертом десятилетии, соотношение с мужчинами составляет 3:1.
Гранулематозный гипофизит впервые поражает мужчин и женщин в равных пропорциях. Он отличается от лимфоцитарного тем, что не ассоциирован с беременностью, спонтанно не разрешается и не протекает совместно с другими аутоиммунными заболеваниями.
Ксантоматозный гипофизит редкий вид - регистрируется в 3% случаев от всех видов гипофизита и чаще обнаруживается у женщин.
Некротизирующий гипофизит - наиболее редкий тип гипофизита, регистрируется преимущественно у мужчин.
Термином «вторичный гипофизит» обозначают воспалительное заболевание гипофиза при локальных и системных процессах.
Вторичный гипофизит также может развиться на фоне образований в хиазмально-селлярной области (область расположения гипофиза) и в результате локальных процессов (например, опухоли гипофиза) или в результате системных заболеваний (саркоидоз, гемохроматоз, гистиоцитоз и др.), инфекционные заболевания (туберкулез, сифилис и др.). К вторичному виду гипофизита относят гипофизит индуцированный иммуномодулирующей терапией.
Причины
По этиологии гипофизит делят на первичный и вторичный.
Точные причины развития первичного гипофизита не выяснены, но в основе лежит нарушение работы иммунной системы. Первичная форма возникает вследствие аутоиммунного воспаления непосредственно гипофиза. В основе патогенеза лежат аутоиммунные механизмы, которые сопровождаются наличием в воспалительном инфильтрате лимфоцитов (преимущественно CD4+-T-хелперов и В-лимфоцитов), плазматических клеток, макрофагов, а также экспрессией главных комплексов иммуногистосовместимости I и II типов.
Вторичный гипофизит возникает вследствие системных заболеваний (заболеваний, поражающих многие органы и ткани) или применения иммуномодулирующих лекарственных средств. Вторичный гипофизит также может развиться на фоне образований хиазмально-селлярной области (область расположения гипофиза) в результате локальных процессов - киста кармана Ратке, аденома гипофиза, опухоли головного мозга происходящие из эмбриональных клеток гипофиза (краниофарингиома), герминома. К системным заболеваниям, при которых возможно вторичное поражение гипофиза относят - саркоидоз, гемохроматоз, гранулематоз Вегенера, болезнь Такаясу, болезнь Крона, гистиоцитоз из клеток Лангерганса, инфекционные заболевания - сифилис, туберкулез, грибковая и вирусная инфекция у пациентов с иммунодефицитом. В трети случаев гипофизиты могут быть ассоциированы и различными эндокринными аутоиммунными заболеваниями - хронический лимфоцитарный тиреоидит (тиреоидит Хашимото), диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса), первичная надпочечниковая недостаточность (болезнь Аддисона), сахарный диабет.
Этиология гранулематозного гипофизита неизвестна. Ксантоматозный гипофизит, как полагают, может быть спровоцирован воспалительной реакцией.
Вторичный вариант гипофизита - гипофизит индуцированный иммуномодулирующей терапией возникает на фоне применения иммуноонкологических препаратов, которые широко используются в лечении онкологических заболеваний. Механизм действия связан с блокированием моноклональными антителами рецепторов CTLA 4 (ипилимумаб, тремелимумаб) и PD 1 (ниволумаб, пембролизумаб), Anti-PD1-L1 (авелумаб, дурвалумаб, атезолизумаб), что усиливает Т-клеточный противоопухолевый иммунный ответ и позволяет достичь положительного терапевтического эффекта в лечении злокачественных опухолей. Однако воздействие на иммунные механизмы может вызвать бесконтрольный иммунный ответ, что может способствовать развитию аутоиммунного поражения различных органов, в том числе гипофиза с развитием гипофизита. Риск развития гипофизита при применении ипилимумаба наиболее высокий.
Методы диагностики
Диагностика гипофизита проводится врачом-эндокринологом, терапевтом и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра, применения лабораторных и инструментальных методов обследования.
Из данных анамнеза можно выяснить – наличие системных заболеваний (саркоидоз, туберкулез), болезнь Крона, болезнь Такаясу, наличие аутоиммунных патологий (гранулематоз Вегенера и др.), опухоли гипофиза.
Пациентам с подозрением на гипофизит показаны проведение МРТ гипофиза и осмотр офтальмолога с проведением периметрии обоих глаз для исключения сужения полей зрения. При анализе МРТ головного мозга с контрастным усилением может быть обнаружено увеличение поперечного и вертикального размера гипофиза, утолщение воронки, потеря дифференцировки между двумя долями гипофиза - аденогипофизом и нейрогипофизом. Согласно одному из выводов около половины больных с гипофизитом имели диффузное увеличение гипофиза по данным МРТ еще до появления клинических симптомов.
При появлении признаков гипопитуитаризма проводят определение содержания гормонов гипофиза - ТТГ, ЛГ, ФСГ, АКТГ, соматотропного гормона/гормон роста, вазопрессина.
Окончательным критерием диагностики гипофизита является биопсия гипофиза и последующего морфологического (гистологического) исследования взятого материала с оценкой остаточного количества клеток гипофиза, типа клеток, распределения и степени выраженности воспалительного инфильтрата. IgG4-ассоциированный гипофизит гистологически характеризуется плотной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией пораженной ткани гипофиза с преобладанием IgG4-позитивных плазматических клеток и фиброза на более поздних стадиях заболевания.Поскольку метод забора материала гипофиза является инвазивным, то его применение значительно ограничено.
Диагностика и подтверждение аутоиммунной этиологии первичного гипофизита основано на обнаружении антител к гипофизу. Для выявления антител к гипофизу при первичном гипофизите применяют иммуноферментный анализ, иммуноблоттинг и иммунофлюоресценцию. В зависимости от антигена и используемой методики и вида антигенов, на которые вырабатываются антитела они обнаруживаются в интервале11–73%. В качестве мишеней для аутоиммунной агрессии исследуют следующие антигены: α-енолаза, гормон роста, специфичные для гипофиза факторы 1a и 2 (PGSF1a и PGSF2), регуляторные ферменты, продуцируемые в гипофизе (PC1/3, PC2, CPE, 7B2), секретогранин II и ряд других маркеров. Но роль этих антител в патогенезе гипофизита пока неясна и они не обладают необходимой специфичностью.
В ряде исследований показано, что белок 7B2 является хорошим маркером нарушений функций нейроэндокринных клеток, а аномалии в его структуре и экспрессии могут быть этиологическими причинами таких нарушений.
Дифференциальная диагностика гипофизита обычно проводится с аденомой гипофиза, синдромом Шихана у пациенток в послеродовом периоде, с вторичными изменениями гипоталамо-гипофизарной области, сопровождающиеся гипопитуитаризмом и несахарным диабетом (например, метастазы в головной мозг).
Основные используемые лабораторные исследования
- Определение содержания гормонов гипофиза (ТТГ, ЛГ, ФСГ, АКТГ, соматотропин/гормон роста, вазопрессин).
- Гистологическое исследование ткани железы.
Основные используемые инструментальные исследования
- МРТ головного мозга с контрастированием.
- Офтальмологическое обследование.
Лечение
Лечение гипофизита направлено на уменьшение воспаления и объема гипофиза и коррекцию функции гипофиза - восполнение недостатка гормонов, секретируемых гипофизом. Во время острой фазы гипофизита с целью уменьшения воспаления и объема гипофиза и торможения прогрессирования клинических симптомов назначают иммуносупрессивную терапию, направленную на подавление аутоиммунных механизмов. Описаны случаи восстановления секреции гонадотропинов (ТТГ, СТГ) и функции нейрогипофиза после лечения глюкокортикостероидами и их рассматриваются как препараты 1-й линии в качестве иммуносупрессивной терапии. Положительный терапевтический эффект при терапии глюкокортикоидами наблюдается в среднем в 28% случаев первичного гипофизита и в среднем в 53 % случаев гипофизита, вызванного приемами иммуномодулирующих препаратов.
Заместительную терапию назначают только после коррекции гипокортицизма, в обратном случае может возникнуть аддисонический криз в условиях декомпенсации надпочечниковой недостаточности.
Хирургическое лечение показано при нарушении зрения вследствие компрессии в области перекреста зрительных путей, что проявляется сужением полей зрения, снижением остроты зрения, параличом черепных нервов, отсутствием положительного терапевтического эффекта от медикаментозной терапии. Хирургическое лечение позволяет устранить компрессию гипофиза на структуры хиазмально-селлярной области, однако рецидив заболевания наблюдался у 25% пациентов при динамическом наблюдении в течение 3 лет.
Методы радиохирургии (стереотаксическая лучевая терапия) в ряде случаев эффективны у пациентов с рецидивами лимфоцитарного гипофизита.
Осложнения
Осложнением гипофизита является гипопитуитаризм, который может привести к острой надпочечниковой недостаточность из-за развития гипокортицизма и к гипогонадизму (нарушение функции половых желез) с развитием бесплодия.
В отдаленные сроки заболевания могут наблюдаться атрофия аденогипофиза с формированием пустого турецкого седла, фиброзные изменения структуры аденогипофиза. После проведения глюкокортикоидной иммуносупрессивной терапии более чем в трети случаев может возникнуть рецидив заболевания.
Профилактика
Профилактики первичного гипофизита не существует. Развитие вторичной формы можно в определенной степени предотвратить, учитывая его причины – сифилис, туберкулез и другие патологии. Необходимо учитывать риск развития вторичного гипофизита у онкологических больных на фоне применения иммуноонкологических препаратов.