Криптококкоз
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Криптококкоз (син. – системный торулез, европейский бластомикоз, болезнь Буссе–Бушке) — это системное, остро, подостро или хронически протекающая грибковая инвазия (микоз) внутренних органов и тканей, развивающееся на фоне снижения иммунной защиты. Заболевание часто протекает с поражением головного мозга и его оболочек.
Наиболее распространенные возбудители инвазивных микозов: Candida spp., Aspergillus spp. и Cryptococcus neoformans. Важное значение, особенно на фоне развития иммунодефицита, развившегося на фоне инфицирования вирусом иммунодефицита (ВИЧ), приобретает инвазия криптококками.
Впервые криптококкоз детально был описан в 1894 году немецким дерматологом А. Бушке и патологом О. Буссе, откуда происходит одно из названий данного инфекционного процесса.
У ВИЧ-инфицированных криптококкоз является наиболее частым из глубоких грибковых поражений различных органов и тканей.
Частота криптококкоза за последнее время значительно увеличилась в связи со значительным ростом ВИЧ-инфекции. Довольно часто криптококкоз является первым проявлением СПИДа. Интересным является факт, что криптококковая инфекция при различных иммунодефицитах, в том числе при синдроме приобретенного иммунодефицита, выявляется с неодинаковой частотой в различных регионах мира. В европейских странах этот показатель варьирует от 2% до 4 %, а в США и Мексике достигает 30 %. По данным исследований, проведенных в США, в мире ежегодно регистрируют 1 млн. случаев криптококкоза у ВИЧ-инфицированных больных, из них 680 000 погибают.
По данным вскрытий в Японии криптококкоз – это третий по частоте инвазивный микоз. В Европе часто встречаются штаммы C. neoformans серотипа D, а также высока доля гибридов АD и отмечены случаи необычных гибридов между C. neoformans и Cryptococcus gattii.
Клинический интерес представляют случаи генерализованных форм криптококкоза, когда криптококки распространяются по всему организму человека, поражая практически все органов и тканей. Количество пораженных органов в Италии достигает 3,8%, около 5% в США и 4,6% в России (данные по Санкт-Петербургу). По другим данным, диссеминированный криптококкоз, протекающий с поражением кожи, предстательной железы, органов зрения, костей, почек и других органов и систем возникает у 10-20% больных.
При генерализации инвазии, по статистике, чаще поражается центральная нервная система, несколько реже лимфатические узлы, легкие, селезенка, печень, почки. Регистрируются также поражение надпочечников, сердца с развитием миокардита, щитовидной и поджелудочной желез, простаты и кишечника. Описаны случаи неврита глазного нерва или эндофтальмит, приводящие к потере зрения. У пациентов после трансплантации при инвазии криптококками может развиться целлюлит с некротическим васкулитом, поражение глаз (хориоретинит) и мышц (миозит).
Симптомы
Период инкубации при криптококкозе варьирует от нескольких дней до нескольких месяцев. После этого периода возникает поражение легких, затем гематогенная диссеминация с поражением головного мозга и других органов. Клинические проявления криптококкоза зависят от характера и выраженности иммунодефицита.
При нормальном иммунитете инфекционный процесс протекает в доброкачественной форме, поскольку в большинстве случаев происходит выведение грибка из организма.
Клинически криптококкоз может протекать как острое, подострое или хроническое заболевание.
У ВИЧ инфицированных пациентов и развитии СПИД наиболее часто поражаются центральная нервная система (церебральная форма), легкие и кожа. Также развиваются диссеминированные формы инвазии с вовлечением костей, почек, надпочечников и других органов. У некоторых групп пациентов, как правило, выявляют криптококковый менингоэнцефалит, при этом диссеминированная форма инфекция нехарактерна.
Церебральный криптококкоз
Cryptococcus neoformans обладает выраженным тропизмом к нервной ткани, поэтому любая клиническая форма криптококкоза обычно заканчивается поражением головного мозга и его оболочек с развитием менингоэнцефалита и подострого менингита. Наиболее частый клинический вариант криптококкоза - криптококковый менингоэнцефалит, который регистрируется почти в 70-90% случаев.
Как правило, клинические признаки при поражении ЦНС появляются постепенно, но при выраженном иммунодефиците, начало заболевания может быть острым. У большинства пациентов доминирующей жалобой (до 90% случаев) является головная боль, тошнота и рвота развиваются практически у половины больных. Определяется также оглушенность, нечеткостью зрения. Почти у трети пациентов выявляются фотофобия (светобоязнь) и нарушение зрения, неврологические симптомы, нарушение психики и сознания. Характерным признаком криптококкового менингоэнцефалита является высокое внутричерепное давление, сопровождающееся появлением патологических рефлексов, выраженная головная боль, отек зрительного нерва, нарушение зрения, нарушение слуха, неустойчивость походки. Лихорадка и ригидность затылочных мышц либо отсутствуют, либо выражены незначительно.
Криптококковый менингоэнцефалит является основной причиной ранней летальности. При СПИДе в 15 % случаев смерть наступает именно от криптококкового менингита.
Криптококкоз легких.
Криптококковая пневмония - одна из самых частых грибковых пневмоний у больных со СПИДом. Клинические проявления поражения легких зависят от степени иммунодефицита и варьируют от субклинического течения до острой дыхательной недостаточности и развития респираторного дистресс-синдрома.
Клиническая картина поражения легких вариабельная: от бессимптомного или со скудными проявлениями течения (кашель с небольшим количеством мокроты, боль в грудной клетке) до острой дыхательной недостаточности. У трети пациентов с относительно нормальным иммунитетом при легочной форме криптококкоза симптомы отсутствуют или незначительно выражены.
Основными клиническими признаками острого криптококкоза легких являются – более чем в 2/3 случаях фебрильная температура тела, частота появления кашля достигает 70%, одышка и потеря массы тела развивается в половине случаев. Боли в грудной клетке и кровохарканье регистрируются редко. В тяжелых случаях развивается пневмония с наличием острого респираторного дистресс-синдрома.
Кожная форма
Эта клиническая форма криптококковой инфекции занимает третье по встречаемости место. Кожные поражения при инфицировании криптококками служат маркером диссеминации грибка и их рассматривают как вторичные поражения. У некоторых пациентов при развитии глубокого нарушения иммунного статуса при ВИЧ-инфекции, на месте внедрения C. neoformans возможно развитие первичного кожного криптококкоза без поражения центральной нервной системы и внутренних органов.
Кожные проявления криптококкоза разнообразны. Высыпания могут быть представлены папулами и узлами, склонными к изъязвлению в центре и окруженными эритемой, везикулами, элементами акнеподобного и герпетиформного характера, пустулами, язвенно-некротическими очагами. Возможно развитие флегмоны. У ВИЧ-позитивных пациентов проявления нередко схожи с контагиозным моллюском, отмечается склонность к поражению лица, шеи, волосистой части головы.
В поджелудочной железе, селезенке, слизистой оболочке пищевода, трахеи, надпочечниках, лимфоузлах, печени и сердечной мышце при гистологическом исследовании при генерализации криптококкоза обнаруживаются очаги воспаления и дистрофии, отека, некроза. Во всех тканях обнаруживались инфильтрация и колонии грибов рода Cryptococcus.
Формы
К основным формам клинического течения криптококковой инфекции относят – церебральный криптококкоз (поражение головного мозга), легочная форма, кожная, костный криптококкоз. Другие формы инфекции – поражение суставов, глаз, желудка и кишечника, мочевыводящей системы, поджелудочной железы и печени.
Криптококкоз может протекать в острой форме, подостро или как хроническое заболевание.
Причины
Возбудитель криптококкоза - дрожжевые грибы Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, очень редко виды С. albidus, С. laurentii.
Выделяют четыре серотипа криптококков – А, В, С и D. Серотипы A и D относят к Cryptococcus neoformans, а В и С к Cryptococcus gattii.
В 95% всех случаев криптококковой инфекции возбудителями являются серотипы A и D.
Грибы С. neoformans, С. albidus и С. laurentii распространены повсеместно, а C. gattii в основном выявляется в регионах с тропическим и субтропическим климатом.
Природный источник инфекции - почва, гниющие овощи, фрукты, растения. Cryptococcus neoformans можно обнаружить в молоке, масле, различных овощах и фруктах, бродящих фруктовых соках, травах, на поверхности насекомых, в воздухе помещений.
Болеют криптококкозом как человек, так и домашние животные. Источник инфицирования людей этим видом дрожжевого грибка часто служит помет голубей и других птиц и грызунов, а также почва загрязненная пометом. Переносчиками инфекции являются голуби, попугайчики, канарейки и др.
Заражение происходит аэрогенно, путем вдыхания мелких дрожжеподобных клеток с частицами пыли из почвы. Заражение от животных и передача инфекции от человека к человеку не доказаны.
Cryptococcus gattii относится к эндемичным возбудителям. Этот вид распространен в субтропиках и выделяется из определенных видов эвкалиптовых деревьев, воздуха и почвы вокруг них.
Характерной особенностью возбудителя криптококкоза является наличие полисахаридной капсулы, содержащей ингибиторы фагоцитоза, клеточного и гуморального иммунитета, что хорошо защищает их от разрушения и способствует их распространению по организму человека в различные органы.
Криптококки проникают в организм человека воздушно-пылевым путем через дыхательные пути, поврежденную кожу или слизистые. Распространение грибка (генерализация инфекции) происходит из легких с током кроки (гематогенно). В легких криптококки могут находиться в латентной форме в составе легочных гранулем. Попадание грибков гематогенным путем из легких в оболочки мозга и другие органы приводит к возникновению в них очагов роста грибка.
Наиболее часто отмечается поражение центральной нервной системы, куда возбудитель проникает через гематоэнцефалический барьер.
Патогенез развития инвазии криптококком рассматривают следующим образом. Ключевым фактором риска для развития криптококкоза считают нарушение клеточного иммунитета, поскольку защита от криптококковой инфекции у иммунокомпетентных людей осуществляется, прежде всего, за счет клеточного иммунитета. При инфицировании у людей с сохранным иммунитетом криптококки фагоцитируются альвеолярными макрофагами и нейтрофилами, а также другими механизмами, что обеспечивает выведение возбудителя из организма. Помимо клеточных механизмов иммунитета роль в защите отводят антикриптококковым антителам.
При нарушении иммунитета (особенно при развитии СПИДа у ВИЧ-инфицированных), при проведении иммуносупрессивной и кортикостероидной терапии, у больных лимфомами, аутоиммунными заболеваниями, а также других состояниях, приводящих к иммунодефицитам, криптококки из первичного очага в легких распространяются по всему организму. Чем выше степень иммунодефицита, и в первую очередь клеточного, тем больше вероятность развития криптококкоза.
Методы диагностики
Диагностика криптококкоза осуществляется врачом-инфекционистом, пульмонологом, дерматовенерологом на основании данных клинического осмотра, сбора жалоб, анамнеза.
При наличии клинических признаков инфекционного процесса необходимо верифицировать диагноз лабораторными методами диагностики. Возникающие осложнения (пневмония и др.) выявляются при помощи инструментальных методов обследования.
К основным методам диагностики криптококкоза относят: микроскопия при помощи светового микроскопа (прямая микроскопия), посев материала; выявление антигена C. neoformans; обнаружение ДНК C. neoformans методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).
Микроскопия для обнаружения грибков Cryptococcus neoformans проводится окраской мазков по Граму, альциановым синим, тушевыми препаратами спинномозговой жидкости и другого биологического материала. Чувствительность метода при исследовании спинномозговой жидкости (СМЖ) более 80%.
Культуральный метод - посев СМЖ, крови, мочи, простатической жидкости, материала из очагов поражения (посев мокроты, промывной жидкости бронхов и др.). C.neoformans растет в течение 48–72 часов на большинстве стандартных микологических средах. Чувствительность микробиологического метода составляет 70%.
Высокочувствительным способом диагностики криптококкоза серологический служит метод определения криптококкового антигена в спинномозговой жидкости и сыворотке крови методом латекс-агглютинации. Показатели специфичности и чувствительности стандартных тестов превышают 90%. Однако, если инфекционных процесс локализован только в легких, то возможно получение отрицательного результата.
Метод ПЦР позволяет выявлять ДНК грибков в крови, спинномозговой жидкости и других биологических материалах, а также дифференцировать Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii.
Для выявления поражения органов вызванных инвазией C.neoformans назначают проведение лучевой диагностики – рентгенография легких, КТ-легких, МРТ или КТ головного мозга.
При КТ или МРТ головного мозга у 30–40% пациентов с криптококковым менингоэнцефалитом регистрируют атрофию коркового слоя, у 15–25% обнаруживают поражение вещества головного мозга, у 10–20% - гидроцефалию.
Дифференциальную диагностику криптококкового менигоэнцефалита проводят с инфекционным процессом, происходящим при инвазии токсоплазмами, вирусами цитомегалии, Эпштейн-Барр и вирус-зостер, бактериальными инфекциями - туберкулез и бактериями , вызывающих пневмонию. Криптококкоз дифференцируют также с другими грибковыми поражениями - аспергиллез, кандидоз, пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci и др.
Дифференциальную диагностику при кожной форме криптококкоза проводят с пиодермиями, контагиозным моллюском, бластомикозом, гистоплазмозом.
Основные используемые лабораторные исследования.
- Микроскопия мазков с окраской для выявления грибков Cryptococcus spp.
- Посев биологического материала для выделения культуры Cryptococcus spp.
- Выявление ДНК Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii (кровь, СМЖ и другой биологический материал).
- Выявление антигена Cryptococcus neoformans, метод латекс-агглютинации (кровь, СМЖ).
Основные используемые инструментальные исследования.
- Рентгенография легких.
- КТ легких.
- МРТ головного мозга.
Лечение
Выбор и продолжительность применения антимикотических (противогрибковых, антифунгальных) средств зависят от состояния больного и локализации инфекционного процесса.
Основными лечебными мероприятиями являются антифунгальная терапия, коррекция внутричерепного давления. Противогрибковую терапию продолжают до достижения купирования клинических признаков криптококкоза и удаления возбудителя из крови, спинномозговой жидкости и очагов поражения.
При криптококковом менингоэнцефалите, при тяжелом течении инфекции и при диссеминированном криптококкозе назначают амфотерицин В в сочетании с флуцитозином. Для того, чтобы избежать нефротоксичность амфотерицина В, назначают липидный комплекс амфотерицина В. После стабилизации состояния больного, которое обычно наступает через 2 недели, назначают флуконазол.
В легких случаях с самого начала и в качестве поддерживающей терапии назначают флуконазол.
Итраконазол или вориконазол применяют при неэффективности или невозможности применения флуконазола.
При кожных формах применяют флуконазол или итраконазол. ВИЧ-инфицированным назначают постоянный прием флуконазола или итраконазола.
Для коррекции внутричерепного давления проводят пункции до стойкой нормализации давления. При устойчиво повышенном давлении спинномозговой жидкости проводят дренаж, вентрикулоперитонеальное или вентрикулоатриальное шунтирование.
Осложнения
Диссеминация грибка Cryptococcus при выраженном снижении иммунитета приводит к поражению внутренних органов и развитию полиорганной недостаточности, а также отека и набухания головного мозга, что может быть непосредственной причиной летального исхода.
Пациенты со СПИДом после присоединения криптококовой инфекции без лечения практически все погибают от криптококкового менингоэнцефалита. В начале лечения смертность достигает 10–25% больных, а затем 30–60% больных умирают в течение первого года лечения. У ВИЧ-негативных больных летальность при криптококозе составляет 30%.
Профилактика
Специфической профилактики от криптококкоза – вакцинации не существует. Поскольку криптококкоз наиболее опасен для людей с нарушениями иммунитета и, особенно при ВИЧ-инфекции, то следует соблюдать меры профилактики от инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
Какие вопросы следует задать врачу
Может ли человек с нормальной иммунной системой инфицироваться криптококками ?
Можно ли в домашних условиях выявить пищу, растения и другие возможные «носители» криптококков ?
Советы
При наличии опухолей лимфоидного характера, при проведении иммуносупрессивной терапии и развитии СПИДа при ВИЧ-инфекции необходимо соблюдать меры предосторожности для того, чтобы по возможности избежать инфицирование криптококками.