Макроглобулинемия Вальденстрема
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Макроглобулинемия Вальденстрема – злокачественное заболевание, В-клеточная лимфоплазмоцитарная лимфома с преимущественным поражением костного мозга и секрецией моноклонального иммуноглобулина класса М (IgM).
Лимфоплазмоцитарная лимфома – это В-клеточная опухоль, образованная мелкими лимфоподобными клетками, лимфоидными клетками с плазмоцитарной дифференцировкой, плазматическими клетками
Морфологически макроглобулинемия Вальденстрема характеризуется лимфоплазмоцитарной инфильтрацией костного мозга, лимфоидной ткани с моноклональной секрецией иммуноглобулинов IgM.
Биохимическим маркером этого вида опухоли является иммуноглобулин М, который называют парапротеином/М-протеином или аномальным глобулином, вырабатывающимся В-клетками в существенном избытке. В редких случаях (менее 5%) могут встречаться лимфоплазмоцитарные лимфомы с секрецией IgA или IgG, а также или несекретирующий вариант болезни.
Ряд исследователей полагают, что макроглобулинемию Вальденстрема можно определить как хронический лейкоз/лимфома В-клеточной природы с продукцией моноклонального имуноглобулинаи IgM в любой концентрации, а морфологическим субстратом являются клети иммунной системы - лимфоциты, плазмоциты и все промежуточные формы клеток в различной пропорции.
Впервые заболевание было описано в 1944 г. шведским врачом Яном Вальдестремом (Jan Gosta Waldenstrem, 1906-1996). Он сообщил о нескольких больных с картиной лимфолейкоза, наличием моноклонального иммуноглобулина М (макроглобулинемия), высокой вязкостью крови/гипервязкость и геморрагическим синдромом без тромбоцитопении. Он рассматривал макроглобулинемию как синдром, характерный, прежде всего, для лимфопролиферативных заболеваний (онкологические заболевания, поражающих лимфоидную ткань).
К основным клиническим проявлениям макроглобулинемии Вальденстрема относят – кровотечения, аденопатию (поражение/увеличение лимфатических узлов), увеличение печени и селезенки, рецидивирующие инфекции. К характерному признаку болезни, определяющегося у трети больных (по другим данным около половины случаев) является синдром гипервязкости, возникающего из-за высокого содержания в крови крупномолеулярного белка – иммуноглобулина М. Синдром очевидно проявляется и диагностируется, когда содержание IgM превышает 30 г/л (при норме до 2,4 г/л).
По данным статистики макроглобулинемия Вальденстрема составляет около 2% от всех онкологических заболеваний клеток крови и лимфоидной ткани. Заболеваемость оценивается от 2 до 5 случаев на 1 млн населения в год с пиком заболеваемости 60-70 лет и редко диагностируется у лиц моложе 40 лет. Мужчины заболевают чаще - в 70 % случаях. Заболевание чаще выявляется у лиц белой расы по сравнению с выходцами из Африки и стран Азии.
Симптомы
Клиническая картина при макроглобулинемии Вальденстрема определяется лимфоидной инфильтрацией костного мозга, печени, селезенки, лимфатических узлов и других органов и тканей при высоком содержании в сыворотке крови иммуноглобулина класса IgM.
В целом для макроглобулинемии Вальденстрема свойственны - хроническое течение, медленная динамика развертывания симптомов, а часто и многолетний бессимптомный период.
Среди клинических проявлений, обусловленных циркуляцией в крови макроглобулина, нередко первыми и ведущими являются синдром повышенной вязкости и геморрагический синдром.
Пациенты часто предъявляют неспецифические жалобы астенического характера - общая слабость, повышенная утомляемость, снижение работоспособности, постепенное уменьшение массы тела, а также на артралгии (боли в суставах), головные боли, головокружение, кровоточивость слизистых оболочек носа, десен, прямой кишки. Нередки неврологические расстройства, часто выявляется (но не обязательный признак) - гепатоспленомегалия и бессимптомное увеличение лимфатических узлов любой локализации. Определяется постоянное или периодическое повышение температуры до субфебрильных цифр. Реже в патологический процесс вовлекаются легкие, с формированием легочных инфильтратов, узлов и образованием плеврального выпота.
Поражение кожи и слизистых проявляется в виде кровоточивости, дерматита, поражени кожи по типу крапивницы. Возможны диарея, боли в животе.
Заболевание начинает интенсивно прогрессировать при наличии так называемой «дремлющей» макроглобулинемии Вальденстрема, при которой имеется выраженная моноклональная IgM гаммапатия и лимфоплазмацитарная инфильтрация костного мозга более 10%, но, при этом, отсутствуют клинические признаки болезни, включая общую симптоматику, увеличение лимфатических узлов, гипервязкость крови, увеличение печени и селезенки.
Иногда болезнь может протекать доброкачественно. В таких случаях при электрофоретическом методе определения моноклональный иммуноглобулин класса M определяется в крови, но отсутствуют характерная клиническая картина, не выявляется характерная морфология костного мозга и содержание иммуноглобулина не имеет тенденции к увеличению со временем.
Примерно у 30% и более больных с макроглобулинемией Вальденстрема выявляется синдром повышенной вязкости крови, который возникает вследствие циркуляции в крови больших молекул иммуноглобулина М и их агрегации с другими белками крови. Наиболее частый симптом повышенной вязкости крови - кровоточивость (геморрагический синдром), которая характерна для слизистых оболочек носа, десен и прямой кишки. Синдром повышенной вязкости проявляется нарушениями периферического кровотока, неврологической симптоматикой, изменениями глазного дна. Это происходит в результате взаимодействие иммуноглобулина с миелиновой оболочкой нервов, что приводит к появлению неврологической симптоматики в виде нейропатии, снижения зрения, повышенной утомляемости, слабости, сонливости, нарушения памяти, развития парезов, снижения слуха. При геморрагическом синдроме выявляется кровоточивость слизистых оболочек, геморрагическая ретинопатия, расширение вен сетчатки, нарушение периферического кровотока, развитие синдрома Рейно, а в тяжелых случаях формируются изъязвления на коже ног, возможна гангрена дистальных отделах конечностей. Одним из серьезных проявлений синдрома является кровоизлияние в вещество головного мозга.
При макроглобулинемии Вальденстрема могут встречаться самые разнообразные поражения внутренних органов. Это связано с тем, что иммуноглобулины приобретают свойства криоглобулинов и развития патологического состояния - криоглобулинеми. Такое течение болезни определяются примерно у 20% больных, но только менее чем в 5% случаев определяются связанные криоглобулинемией клинические симптомы – возможно развитие тяжелого иммунокомплексного васкулита с поражением кожи, центральной и периферической нервной системы, почек, печени, сердца и других органов. Наиболее частыми проявлениями криоглобулинемии являются артралгии и сосудистая пурпура. Поражение кожи проявляется в виде васкулита мелких сосудов, чаще всего в виде рецидивирующей пурпуры на нижних конечностях, которая может распространяться на туловище и верхние конечности. Сыпь может состоять из петехиальных элементов, эритематозных, папулезных, язвенно-некротических, уртикарных высыпаний.
Примерно у 3–10% пациентов при макроглобулинемии Вальденстрема обнаруживаются гемагглютинины (холодовые антитела), которые реагируют с антигенами оболочки эритроцитов при температуре ниже 370С, что приводит к развитию хронической иммунной гемолитической анемии. Клинические признаки появляются при охлаждении и только при высоком титре антител. Характерными клиническими признаками являются анемия (обычно гемоглобин не ниже 70г/л), синдром Рейно, акроцианоз, холодовая крапивница.
Артралгии регистрируются в 40–80% случаев. В ряде случаев выявляются неэрозивные двусторонние симметричные недеформирующие артриты мелких и крупных суставов. Но, антитела к циклическому цитруллинированному пептиду, характерные для ревматоидного артрита, при макроголобулинемии Вальденстрема не обнаруживются.
Поражение периферической нервной системы, как правило, по типу дистальной полинейропатии выявляются в 20-25% случаев. Чуть реже поражается центральная нервная система, что проявляется транзиторными ишемическими атаками, инсультами и/или развитием энцефалопатии, снижением зрения и слуха.
Поражение почек при криоглобулинемическом васкулите наблюдается у трети пациентов. В патологический процесс обычно вовлекается клубочковый аппарат почек. Наиболее грозным проявлением IgM-нефропатии является нефротический синдром, встречающийся крайне редко (около 3%) - появление отеков, стойкая протеинурия, гипопротеинемия (снижение содержания белка в крови) и гиперхолестеринемией. Но почечная недостаточность развивается редко.
Амилоидоз при макроглобулинемии Вальденстрема обнаруживют в 5% случаев. Отложения амилоида обнаруживают чаще в наружной оболочке сосудов, сердце, языка, железах внутренней секреции, периферических нервов, почках, лимфатических узлах, реже в печени, селезенке и ткани легких.
Отдельную группу составляют симптомы, связанные с отложением IgM в тканях, когда молекулы иммуноглобулина М при сборке имеют другое строение (вместо нормальных пентамерных молекул образуются моно-, ди-, три- и тетрамеры иммуноголобулина). Их отложения обнаружены в клубочках почек, кишечнике, коже, что проявляется протеинурией, диареей, появлением кожных папул или узлов.
Поражение сосудов органов зрения приводит к развитию макроглобулинемической ретинопатии, которая регистрируется почти у 40% пациентов.
К другим проявлениям макроглобулинемии Вальденстрема, встречающихся редко, относят - васкулит сосудов брыжейки кишечника, воспаление слюнных желез (сиалоаденит), поражение легких по типу интерстициального легочного фиброза, коронарный васкулит с развитием инфаркта миокарда, перикардита и сердечной недостаточности.
Формы
Макроглобулинемия Вальденстрема, согласно одной из принятых в клинической практике классификаций, исходя из клинического течения и лабораторных показателей, подразделяется на 3 варианта:
- Доброкачественная моноклональная гаммапатия с секрецией IgM, лимфоплазмоцитарная инфильтрация менее10%;
- Бессимптомная /«тлеющая» форма;
- Симптоматическая форма, при которой клинически определяются различные доминирующие симптомы - синдром гипервязкости, гепатомегалия и спленомегалия, криоглобулинемия, периферическая нейропатия, анемия, амилоидоз, тромбоцитопения.
Агрессивные формы заболевания регистрируются реже и возникают при наличии в опухоли низкодифференцированных клеток склонных к очаговому опухолевому росту. Вялотекущие варианты течения болезни определяются в 18% случаев.
Причины
Факторы, запускающие патогенез макроглобулинемии Вальденстрема, как и других лимфом изучены недостаточно. К основным причинам опухолевого роста относят все основные причины, обсуждающиеся в последние десятилетия - влияние радиации, химических веществ, вирусов, генетическая предрасположенность. Описаны случаи заболевания в одной семье.
В небольшом числе случаев описаны хромосомные аномалии, например делеция длинного плеча хромосомы 6. В единичных случаях выявляются делеции 13q14 и 17p13.1 и трисомия хромосом 3, 4 и 18.
Обсуждается гипотетическая/не установленная связь между макроглобулинемией Вальденстрема с наличием вирусом гепатита С, ВИЧ-инфекцией, вирусом герпеса человека 8-го типа и риккетсиями.
В настоящее время установлено, что почти в 90 % случаев болезни в злокачественных клетках определяется мутация в гене цитоплазматического адапторного белка MYD88. Белок, закодированный в гене MYD88 участвует в регуляторных реакциях клеток, он также активирует транскрипцию генов, участвующих в выживании и пролиферации клеток, но и приводит к выживанию и росту опухолевых клеток.
Одним из факторов риска развития макроглобулинемии Вальденстрема является наличие в анамнезе IgM-моноклональной гаммапатии неуточненного генеза.
В патогенезе заболевания основную роль играют следующие факторы – опухолевое разрастание клеток иммунной системы (плазмоцитов) и избыточный cинтез этими клетками иммнуноглобулина класса М (IgM). Опухолевые клетки замещают нормальную ткань в костном мозге, лимфоидной ткани и других органах. Это приводит к нарушению кроветворения, увеличению печени и селезенки, поражению лимфатических узлов. Избыток иммуноглобулина М приводит к кровоточивости, повышению вязкости крови, замедлению кровотока, возникновению тромбозов и разрыву небольших сосудов. В результате наличия избытка IgM формирующиеся циркулирующие иммунные комплексы откладываются на базальной мембране клубочков в виде гранулярных депозитов, что приводит к поражению функции почек в виде диффузного гломерулонефрита.
Методы диагностики
Диагностика макроглобулинемии Вальденстрема проводится врачом-гематологом, онкологом и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра, применения лабораторных методов обследования.
На начальных стадиях болезни, ввиду наличия общих симптомов, бессимптомного течения, диагностика вызывает затруднения.
Установление диагноза - «макроглобулинемии Вальденстрема» определяется наличием 2-х основных критериев:
- наличие в крови моноклонального IgM независимо от его количества;
- морфологическое исследование – поражение/инфильтрация костного мозга малыми лимфоцитами, плазмоцитоидными и плазматическими клетками.
При обнаружении секреции опухолевыми клетками иммуноглобулинов классов IgA и IgG заболевание диагностируется как лимфоплазмоцитарная лимфома.
Для выявления в крови и моче парапротеинов, в данном случае моноклонального иммуноглобулина М, выполняют электрофоретическое исследование с иммунофиксацией.
При исследовании костного мозга в материале полученного при стернальной пункции обнаруживается увеличение плазматических клеток и лимфоцитов. Методом иммунофенотипирования злокачественных клеток, указывающих на макроглобулинемию Вальденстрема, обнаруживается экспрессия CD19+, CD20+, sIgM+ (поверхностный IgM).
Клинический анализ крови может длительное время оставаться нормальным, но прогрессирующая опухолевая инфильтрация костного мозга постепенно приводит к развитию цитопении, анемии и тромбоцитопении. В момент постановки диагноза тромбоцитопения регистрируется нечасто (5–20 % больных), по мере прогрессирования болезни она обычно нарастает. Количество лейкоцитов и лейкоцитарная формула меняются мало. Появление лейкоцитоза обычно связано с присоединением вторичной инфекции. Скорость оседания эритроцитов в большинстве случаев значительно повышена. В крови в ряде случаев определяются криоглобулины.
Для подтверждения гипервязкости крови проводят соответствующее исследование. Обычно клинические симптомы появляются лишь тогда, когда показатель вязкости крови превышает нормальный уровень в 3-4 раза и содержание иммуноглобулина М в сыворотке составляет более 30 г/л, а содержание нормальных иммуноглобулинов у многих пациентов в крови снижено.
При молекулярно-генетическом исследование точечной мутации в гене MYD88 методом ПЦР в лимфоплазмоцитарных клетках костного мозга у многих больных обнаруживается точечная мутация p.L265P .
При выполнении ультразвукового исследование (УЗИ) лимфатических узлов (периферических, внутрибрюшных, забрюшинных), печени и селезенки определяется их увеличение.
Для определения распространенности патологического процесса в костях, органах грудной клетки, средостения проводят рентгенологическое исследование, компьютерную томографию.
Дифференциальная диагностика макроглобулинемии Вальденстрема проводится с другими онкологическими заболеваниями лимфоидной ткани и органов кроветворения – хронический лимфолейкоз, множественная миелома, волосатоклеточный лейкоз, болезни тяжелых цепей, криоглобулинемия.
Основные используемые лабораторные исследования
- Клинический анализ крови (лейкоцитарная формула, тромбоциты, СОЭ).
- Биохимическое исследование крови.
- Определение вязкости плазмы крови.
- Электрофорез с иммунофиксацией (панель антисывороток IgG,A,M, каппа, лямбда). Количественная оценка М-градиента, типирование (кровь, моча).
- Миелограмма.
- Гистологическое исследование лимфоузлов.
- Иммунофенотипирование (экспрессия CD19+, CD20+, sIgM+).
- Выявление точечной мутации в гене MYD88 (метод ПЦР).
Основные используемые инструментальные исследования
- УЗИ лимфатических узлов, печени, селезенки.
- Рентгенография, КТ (кости скелета, органы грудной клетки, средостения).
Лечение
Проводить лечение бессимптомной формы (тлеющей) формы макроглобулинемии Вальденстрема не рекомендуется. Терапию начинают при быстрорастущей опухоли, нарастании содержания иммуноглобулина М и появлении клинических симптомов (симптоматическая форма).
Для подавления опухолевого роста используется ряд программ. Назначают ритуксимаб, бортезомид и их комбинации с кортикостепроидами. Эффективным противоопухолевым средством является ибрутиниб – ингибитор тирозинкиназ, который ингибирует рост и выживание злокачественных В-клеток. Пациентам с впервые выявленной болезнью и генерализованными формами заболевания рекомендуется сочетание ритуксимаба с аналогами нуклеозидов (кладрибин и флударабин) с циклофосфамидом.
Пациентам с рецидивами болезни применяют программы с назначение флударабина, ритуксимаба или флударабина, циклофосфамида и ритуксимаба.
При значительной макроглобулинемии для удаления избытка иммуноглобулина М, синдроме повышенной вязкости, гиперволемии и нарушениях свертываемости крови эффективным способом лечения является плазмаферез.
При наличии аутоиммунного гемолиза, не поддающегося лечению гормональными и цитостатическими средствами, показано удаление селезенки (спленэктомия).
Существуют работы по применению аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Осложнения
Медиана общей выживаемости при макроглобулинемии Вальденстрема оценивается в 10 лет, 5-летняя в группе высокого риска – 36%.
Для макроглобулинемии Вальденстрема высока частота инфекционных осложнений, поражение почек в редких случаях может окончиться почечной недостаточностью. Возможно развитие сердечной недостаточности, инсульта, синдрома Рейно, у небольшой части пациентов развивается амилоидоз.
Профилактика
Первичной профилактики макроглобулинемии Вальденстрема не существует. Это объясняется отсутствием четкого понимая причины/причин, вызывающих заболевание.