Остеопетроз («мраморная болезнь»)
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Остеопетроз (мраморная болезнь, врожденный остеосклероз, болезнь Albers Schönberg/Альберс-Шенберга) - наследственная патология костей, характеризующаяся избыточным остеообразованием, что ведет к утолщению костей, к сужению, а в ряде случаев и полному исчезновению костномозговых пространств. Название происходит от греческого «остео» – кость и «петрос» – камень. Также часть исследований считают - это общий термин, включающий в себя группу весьма редких наследственных заболеваний скелета, характеризующихся повышенной плотностью костей, вызванной нарушением дифференцировки и функции клеток костей – остеокластов, выявляемой при рентгенографии. Характерный рентгенологический признак поражения скелета – плотные, похожие на мрамор кости.
Эту группа заболеваний кости объединяют в группу склеротических остеодисплазий, относительно редко встречающихся заболеваний, общим признаком которых является диффузное или очаговое уплотнение костной ткани. Причиной их развития являются врожденные нарушения энхондрального и интрамембранозного остеогенеза как наследственного характера, так и возникающие вследствие спонтанных мутаций.
Частота возникновения остеодисплазий (нарушение развития костей) оценивается как 15:100.000 новорожденных. К настоящему времени в научной литературе описано около 450 различных форм остеодисплазий, различающихся как по клиническим, так и по биохимическим, радиологическим и генетическим критериям. Общим в патогенезе большинства склеротических остеодисплазий являются нарушения функции остеокластов – специализированных клеток, функция которых заключается в разрушении минерального и органического костного матрикса, что необходимо для обновления ткани костей (ремоделирования).
Генетические дефекты костного ремоделирования и, в частности, физиологической резорбции костей, приводят к развитию таких видов склеротических остеодисплазий, как - остеопойкилия, полосчатая остеопатия, эностоз, мелореостоз, пикнодизостоз и остеопетроз.
Впервые заболевание было описано немецким радиологом Г.Е. Альберс-Шенбергом (H.E. Albers-Schönberg) в 1904 г. В широком смысле термин «остеопетрозы» иногда используется для обозначения группы заболеваний, характеризующихся уплотнением скелета и нарушениями ремоделирования кости.
При аутосомно-рецессивном варианте остеопетроза проявления болезни возникают у ребенка, когда измененный ген, ставший причиной болезни, передается от обоих родителей. Вероятность рождения больного ребенка составляет при этом типе передачи болезни – 25%. Основные характеристики при этом типе наследования - повышение плотности костной ткани, диффузный и локальный склероз костей, патологические переломы, низкорослость.
При аутосомно-доминантном типе наследования для проявления болезни достаточно одного мутированного гена, а вероятность рождения больного ребенка составляет уже 50%. Основные характеристики при этом типе наследования - артриты, остеомиелит, сколиоз, локальный остеопетроз.
Остеопетроз, связанный с Х-хромосомой (половой хромосомой), развивается в раннем детстве и кроме костных изменений, характеризуется лимфедемой и иммунодефицитом. При наличии матери-пробанда поражаются 50% плодов мужского пола.
Аутосомно-рецессивная форма остеопетроза является наиболее тяжелым вариантом заболевания, ее частота составляет 1 случай на 250.000 родов, достигая в республике Коста-Рика 3,4 случая на 100.000 родов. По данным ряду данных в эндемичных зонах частота данного заболевания может возрастать до 1 случая на 4000 родов. Например, значительное число заболевших обнаружено в Республике Чувашия, где аутосомно-рецессивным вариантом болеет 1 из 3879 новорожденных.
Симптомы
Наиболее тяжелая форма – аутосомно-рецессивная остеопетроза выявляется в раннем возрасте, аутосомно-доминантный вариант – характеризуется более легким течение у взрослых.
В зависимости от патогенетических механизмов и клинических симптомов аутосомно-рецессивный остеопетроз подразделяется на классическую, нейропатическую форму и форму с почечным тубулярным ацидозом.
Аутосомно-рецессивная форма - «злокачественный» аутосомно-рецессивный остеопетроз» дебютирует в неонатальном периоде с развитием угрожающих жизни осложнений. Классический аутосомно-рецессивный остеопетроз характеризуется переломами, низким ростом, компрессионными нейропатиями, гипокальциемией, сопровождающейся тетаническими судорогами и угрожающей жизни панцитопенией (снижение количества всех клеток крови).
Для остеопетроза при аутосомно-доминантном типе наиболее характерны переломы и остеомиелит в позднем детстве или юности.
При редких вариантах остеопетроза выявляются признаки первичной нейродегенерации, умственной отсталости, вовлеченности кожи, иммунной системы или почечного тубулярного ацидоза.
Клиническая картина заболевания при аутосомно-рецессивной форме проявляется в течение первых месяцев после рождения. Эту форму относят к угрожающей для жизни. Повышенная плотность костей ослабляет их эластичность, повышая риск развития переломов и развитие остеомиелита. В течение первого года развивается микроцефалия с выступающими лобными буграми, придавая лицу характерный вид. Нарушение роста костей в длину приводит к укорочению туловища различной степени выраженности. Вследствие сужения естественных отверстий черепа развиваются стеноз хоан, гидроцефалия и компрессионные невропатии. Определяется компрессия черепно-мозговых нервов – II, VII и VIII. В результате сужения выходов нервов в костных каналах развиваются парезы лицевого нерва, снижение зрения до слепоты, более чем у 75% пациентов развивается глухота. Следствием редукции костномозговых каналов является развитие анемии, тромбоцитопении и очагов компенсаторного гемопоэза (гепатоспленомегалии). Нередко выявляется стоматологическая патология – нарушение прорезывания зубов и тяжелый кариес. Возможно развитие гипокальциемии, приводящей к развитию тетанических судорог и вторичного гипопаратиреоза.
Более редкий вариант аутосомно-рецессивной формы остеопетроза - «нейропатическая форма» характеризуется судорожным синдромом при нормальном содержании кальция в крови, нарушением слуха (нейросенсорная тугохость), атрофией сетчатки, снижением артериального давления, задержкой умственного развития, эпилепсией.
Другой вариант аутосомно-рецессивной формы остеопетроза – «остеопетроз с почечным тубулярным ацидозом», протекает с нарушением функции почек, вторичным гипопаратиреозом и церебральной кальцификацией.
Летальный исход при аутосомно-рецессивной форме остеопетроза чаще наступает в возрасте до 10 лет, в основном от присоединившейся инфекции.
Аутосомно-доминантная форма остеопетроза обычно манифестирует в позднем детском возрасте. Заболевание у детей старшего возраста и взрослых обычно протекает в легкой форме до средней тяжести, но иногда в тяжелой форме.
В клинической картине при аутосомно-доминантной форме наблюдаются умеренно выраженные гематологические нарушения, возможна умеренно выраженная анемия. Выявляются признаки компрессии черепно-мозговых нервов. Анемия выражена меньше, а неврологические нарушения развиваются реже. Основное проявление остеопетроза у взрослых – повторные патологические переломы. При «поздних» аутосомно-доминантных формах заболевание в 40 % случаев длительно протекает бессимптомно, редко сопровождается тяжелой костномозговой недостаточностью и иногда диагностируется случайно при рентгенографии.
При Х-сцепленном варианте остеопетроза, помимо изменений в костях, определяются признаки наличия выраженного иммунодефицита, что служит причиной многих инфекционных процессов, развития лимфедемы (отеки) и ангидрогической экстрадермальной дисплазии (наследственное заболевание кожи).
Тяжелые неонатальные формы остеопетроза сочетаются с низкой выживаемостью, большинство пациентов при отсутствии лечения умирают в первую декаду в результате подавления функции костного мозга. Продолжительность жизни при формах, манифестирующих во взрослом возрасте - обычная. Менее тяжелые формы остеопетроза примерно у половины больных протекают бессимптомно, а в остальных случаях проявляются патологическими переломами, болью в костях, остеомиелитом и поражением черепных нервов. Заживление переломов по срокам не отличается от нормы, но костная мозоль формируется дефектной, похожей на костную мозоль при остеопоротическом поражении, иногда наблюдается избыточная костная мозоль, напоминающая опухоль в виде псевдосаркомы.
Формы
При наличии родителя-пробанда (человек с которого началось обследование) риск развития аутосомно-рецессивной формы остеопетроза при последующих беременностях составляет 25%. Аутосомно-рецессивная форма остеопетроза является наиболее тяжелым вариантом заболевания, ее частота составляет 1 случай на 250.000 родов.
В зависимости от патогенетических механизмов и клиники аутосомно-рецессивный остеопетроз подразделяется на классическую, нейропатическую форму и форму с почечным тубулярным ацидозом.
При наличии аутосомно-доминантной формы остеопетроза у одного из родителей риск развития болезни при последующей беременности составляет 50%. Аутосомно-доминантная форма клинически проявляется у детей старшего возраста и у взрослых, частота ее составляет 5 случаев на 100.000 родов.
Остеопетроз, связанный с Х-хромосомой, развивается в раннем детстве и кроме костных изменений, характеризуется лимфедемой и иммунодефицитом. При наличии матери-пробанда поражаются 50% плодов мужского пола.
Промежуточная форма болезни сходна по течению с аутосомно-доминантной, но развивается раньше.
По характеру течения остеопетроз может протекать в легкой форме, средней тяжести и тяжелой форме.
Причины
Заболевание вызывается нарушением развития или функционирования остеокластов – клеток кости, которые в зрелой форме, синтезируя специальные ферменты, разрушают органический матрикс кости и ее минеральную часть. Процесс разрушения кости является нормальным процессом. В течение жизни человека кость постоянно претерпевает процесс ремоделирования, состоящий из синтеза костной ткани, осуществляемой специализированными клетками костей – остеобластами и процесс разрушения, осуществляемый остеокластами. В нормальном состоянии эти два процесса находятся в определенном равновесии. При нарушении работы генов, в результате мутаций, происходит синтез дефектных ферментов и белков, регулирующих работу остеокластов с развитием признаков остеопетроза.
Таким образом, в этиологии остеопетроза лежит генетический дефект, а в литературе имеются данные около 10 мутаций в генах, нарушающих работу остеокластов. К таким генам относят: ген – CLCN7, участвующий в работе хлор-специфичного канала; ген TCIRG1 – кодирующий одну из субъединиц фермента АТФазы; ген OSTM1, мутации в котором ассоциированы с неврологическими нарушениями, ген CA-II – кодирующий фермент карбоангидразу II, ассоциированный с почечным тубулярным ацидозом, а также другие гены. Наиболее известен аутосомно-доминантный тип наследования, вызванный дефектом гена хлор-специфического ионного канала – CLCN7 (синдром Альберс-Шенберга). Склонность к переломам объясняется тем, что при остеопетрозе, несмотря на увеличенную костную массу, эластичность кости значительно уменьшена и угнетены ее репаративные способности.
Методы диагностики
Диагностика остеопетроза проводится педиатром, терапевтом, ортопедом, генетиком, врачами других специальностей и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра, применения инструментальных и лабораторных методов обследования.
Диагноз в основном основывается на оценке клинических и рентгенологических данных, подтверждаемых генетическим исследованием.
К основным признакам рентгенологическим признакам остеопетроза относят: диффузный склероз с вовлечением костей скул, позвоночника, таза и конечностей; дефекты моделирования кости в области метафизов длинных трубчатых костей; «кость в кости» в области позвоночника и фаланг; фокальный склероз скуловых костей, костей таза и замыкательных пластинок позвоночника («сэндвич», «позвоночник регбиста»).
Рентгенологически для аутосомно-рецессивной формы остеопетроза характерно диффузное уплотнение костей, наиболее выраженное в основании черепа, грудной клетке и позвонках. Выраженные склеротические изменения орбит и клиновидной кости основания черепа на рентгенограмме в прямой проекции проявляются характерным признаком «маски Арлекина». На рентгенограммах позвоночника характерен симптом «кость в кости» – наличие более интенсивного затемнения в центре склерозированного позвонка. Диафизы длинных трубчатых костей диффузно склерозированы, подвержены варусной деформации. На ребрах могут наблюдаться склеротические «четки», напоминающие подобные при рахите.
При аутосомно-доминантном варианте остеопетроза на рентгенограммах у большинства больных наблюдается диффузное уплотнение длинных трубчатых костей по всей длине, в эпифизах обнаруживаются очаги остеосклероза, соответствующие участкам нерастворившегося обызвествленного хряща. Переломы длинных костей на рентгенограммах имеют характерный вид – поперечную плоскость излома без значительного смещения («банановый тип перелома», напоминающий надлом фрукта в кожуре).
В клинической картине при аутосомно-доминантной форме возможна умеренно выраженная анемия. В биохимическом анализе крови - гипокальциемия, признаки гиперпаратиреоза.
Основные используемые лабораторные исследования
- Выявление мутаций в генах - CLCN7, TCIRG. OSTM1, СA-II.
- Гистологическое исследование тканей кости.
Основные используемые инструментальные исследования
- Рентгенография костей.
Лечение
Лечение остеопетроза в основном симптоматическое. При наиболее тяжелых формах, сочетающихся с поражением костного мозга, для лечения аутосомно-рецессивного остеопетроза применяют трансплантацию костного мозга доноров. Внесение в кости донорских остеокластов способствует восстановлению резорбции костной ткани, а также приводит к нормализации содержания гемоглобина. Кроме того могут улучшаться зрение и слух, нормализуется рост.
Осложнения
Прогноз для жизни при аутосомно-рецессивном варианте остеопетроза неблагоприятный – фатальный исход обычно происходит в раннем возрасте. Аналогичный исход наблюдается при нейропатической форме и при типе болезни сцепленной с полом. При аутосомно-доминантном типе, как правило, длительность жизни не изменена.
При аутосомно-рецессивном варианте остеопетроза из-за нарушения развития костей осложнением является подавлением функции костного мозга и нарушение кроветворения с развитием панцитопении (подавление всех ростков кроветворения).
Основными осложнениями аутосомно-доминантной формы являются переломы костей, сколиоз, а также остеоартриты и остеомиелиты, часто поражающие нижнюю челюсть, сочетающиеся с дентальными абсцессами и кариесом, в 5% случаев наступает потеря слуха и зрения.
Профилактика
Исходя из того, что остеопетроз может наследоваться (аутосомно-рецессивный путь передачи, аутосомно-доминантный, сцепленный с полом) при наличии в семье заболевания целесообразно пройти генетическое консультирование.