Синдром Холт-Орама
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Синдром Холт-Орама (синдром Holt-Oram, предсердно-пальцевая дисплазия, синдром «рука-сердце») – наследственное сочетание аномалий развития верхних конечностей и врожденного порока сердца.
Дефект развития костей рук при синдроме Холт-Орама выявляется практически у всех пациентов, а врожденные пороки сердца обнаруживаются в 85% случаев. Наиболее часто регистрируется дефект межпредсердной перегородки, его выявляют в 44% случаев, дефект межжелудочковой перегородки – почти в трети случаев, определяются также нарушения ритма сердца, особенно в подростковом возрасте и гипоплазия периферических сосудов. Имеются также сообщения о других тяжелых дефектах - атриовентрикулярный канал, стеноз легочной артерии, тетрада Фалло, синдром гипоплазии левых отделов сердца и коарктация аорты. Часто имеется пролапс митрального клапана. В общем можно сказать, что врожденные пороки сердца не редкость и являются распространенной врожденной патологией с предполагаемой распространенностью 9 случаев на 1 тысячу живорожденных детей, встречающиеся при многих наследственных болезнях. У больных с врожденными пороками сердца, помимо синдрома Холт-Орама, диагностируют специфичные генетические аномалии - синдром Тернера, Дауна, Уильямса, велокардиофасциальный синдром, синдром Нунан, гетеротоксический синдром и другие.
По характеру доминирующего признака среди наследственных заболеваний с патологией опорно-двигательного аппарата условно выделяют несколько групп заболевания, сопровождающиеся патологией конечностей. К одной из групп, помимо синдрома Холт-Орама, относят болезнь Блаунта, метафизарная дисплазия, синдром Поланда, полидактилия, синдактилия и ряд других генетических патологий. Опорно-двигательная система при синдроме Холт-Орама сопровождается поражением различных отделов верхней конечности. Степень недоразвития лучевой кости может варьировать от гипоплазии до аплазии. Наиболее частыми деформациями первого луча кисти являются: аплазия или гипоплазия, полидактилия, трехфалангизм.
Пороки развития верхних конечностей при синдроме Холт-Орама варьируют от изменений первого пальца кисти (гипоплазия, трехфаланговый первый палец) и гипоплазия лучевой кости. Левая рука поражается чаще. У половины больных первый палец не противопоставлен остальным пальцам кисти.
Впервые синдром был описан кардиологом из Англии Сэмом Орамом (Sam Oram, 1913-1991) и его ассистенткой Мэри Холт (Mary Clayton Holt, 1924-1993), которые написали статьи по кардиологической тематике, в том числе о связи между врожденной деформацией верхней конечности, дефектом межпредсердной перегородки и нарушениями сердечного ритма, которые стали известны как синдром Холт-Орама. В 1960 году они описали клинические случаи сочетания пороков развития опорно-двигательной и сердечно-сосудистой системы в одной семье на протяжении нескольких поколений. В одной семье ими были описаны случаи аномального развития большого пальца на руках и порок межпредсердной перегородки.
Окончательно стало ясно, что синдром Холт-Орама является генетическим/ наследственным заболеванием, после того как в 1990-1997 годы были расшифрованы молекулярные механизмы болезни и был определен ген – виновник болезни. Было выяснено, что клинические признаки синдрома развиваются вследствие мутации в гене TBX5, наследующейся по аутосомно-доминантному типу. Большинство случаев синдрома – результат вновь возникшей мутации у пациентов без семейного анамнеза заболевания. Определено, что тип наследования этого синдрома - аутосомно-доминантный, который можно выяснить в 60 % (в семье есть случаи болезни) или спорадический - 40 % (впервые выявленный синдром у ребенка при здоровых родителях/вновь возникшая мутация, без семейной истории).
Этот синдром очень редкая патология. Точная частота встречаемости в популяции неизвестна. В США частота данного синдрома, составляет 0,95 случая на 100 тысяч живорождений. В Венгрии этот показатель составляет 1 случай на 100 тысяч живых новорожденных. Соотношение лиц мужского и женского пола не отличаются (1:1).
Симптомы
Характерным проявлением синдрома Холт-Орама является сочетание пороков сердца и аномалии развития верхних конечностей. Клиническая картина данного синдрома включает в себя широкий спектр дефектов верхних конечностей, но постоянными признаками являются поражение лучевой кости и пороки развития сердца. Интеллект у таких больных, как правило, сохранен.
Врожденный порок сердца лиц с синдромом Холта–Орама встречается в интервале 70-95%. Нередки комбинация различных врожденных пороков сердца, например множественные дефекты перегородки сердца и аортальный стеноз. С момента рождения у пациентов обнаруживаются нарушения ритма и проводимости сердца. Помимо врожденных мальформаций сердца и сосудов, у 40% пациентов с синдромом Холт-Орама встречаются врожденные и приобретенные нарушения ритма сердца, которые могут быть изолированными или связанными с пороком сердца. Наиболее распространенными являются синусовая брадикардия и блокада правой ножки пучка Гиса.
Аномалии верхних конечностей у детей с синдромом Холт-Орама служат основным признаком и встречаются в 100% случаев. При осмотре заметны дефекты развития и гипоплазия верхних конечностей, ластообразная кисть. Спектр дефектов конечностей значителен - от изолированной гипоплазии тенара (возвышение в области большого пальца со стороны ладони), гипоплазии лучевой кости до фокомелии верхней конечности. Фокомелия - недоразвитие конечностей, а развитые кисти или стопы начинаются от туловища, создавая вид «ласты тюленя». К аномалиям лучевой кости относятся пороки развития кисти, трехфаланговый большой палец или отсутствие большого пальца, его гипертрофия или порочное расположение большого пальца с недостаточным противопоставлением, гипоплазия или аплазия лучевой кости из-за чего одна рука может становиться длиннее другой, определяются поперечные дефекты верхних конечностей, в том числе, неправильная пронация и супинация предплечья. Левая сторона может поражаться более тяжело, чем правая.
Нарушения костей скелета выражается также в повороте лопатки в сторону аксиллярной линии грудной клетки, расширении наружного конца головки ключицы, аномальной формы клювовидного отростка лопатки, изменении формы ладьевидной кости, регистрируется синдактилия, клинодактилия, воронкообразная грудная клетка.
При синдроме Холт-Орама обнаруживаются существенные изменения строения черепно-лицевого скелета, трахеи, позвоночника и нижних конечностей, подмышечной впадины. Возможны глухота, транспозиция органов брюшной полости и аномалии строения почек, среди патологии глаза - гипертелоризм, отсутствие большой грудной мышцы, расщелина неба.
В ряде проведенных исследований показано, что корреляция между тяжестью дефектов скелета и пороков сердца отсутствует.
Формы
Симптом Холт-Орама может протекать в выраженной/манифестной форме с наличием всех характерных симптомов – аномалии верхних конечностей и пороки сердца. Возможно течение синдрома без дефектов развития сердца.
Причины
Полагают, что признаки синдрома являются последствием гистодисплазии и формируются у зародыша уже на 5-й неделе эмбриогенеза, когда дифференцируются первичное сердце и верхние конечности. Полагают, что непосредственной причиной развития синдрома Холт-Орама являются мутации в гене TBX5, расположенном на длинном плече хромосомы 12 (12q24.1). Мутации в гене TBX5 присутствует более чем у 85% пациентов с поставленным клиническим диагнозом.
Тип наследования заболевания - аутосомно-доминантный с различной экспрессивностью. Это означает, что для реализации болезни у ребенка ему достаточно получить одну копию дефектного гена TBX5 от одного из родителей. В этом случае шанс наследовать синдром равен 50%. Но по данным наблюдений, большинство случаев все же приходится на спорадические случаи – когда аномалии развития возникают из-за дефекта в гене, возникшем в семье впервые.
В 1997 году было установлено, что синдром Холт-Орама обусловлен мутацией в гене TBX5, который кодирует транскрипционный фактор T-box5, принадлежащий к семейству T-box и регулирующий большое разнообразие процессов развития. К факторам транскрипции относят белки, которые контролируют синтез мРНК на ДНК (матричная РНК/мРНК – с которой происходит синтез белков). T-box5 регулирует/активирует экспрессию других генов, отвечающих за нормальный рост и развитие сердца, а также конечностей у позвоночных в период эмбрионального развития. Нарушение экспрессии Tbx5 связано с формированием множественных дефектов перегородки сердца и с нарушением функции аортального клапана. Нормальная выработка TBX5 также имеет решающее значение для пролиферации и дифференцировки кардиомиоцитов, образования перегородки и создания проводящей системы сердца. При развитии конечностей экспрессия TBX5 имеет важное значение на ранних стадиях их формирования, а на более поздних стадиях Tbx-5 участвует в формировании мышц и сухожилий. В тоже время в ряде исследований показана роль гена TBX5 в развитии врожденного дефекта межжелудочковой перегородки у детей без поражения верхних конечностей и каких-либо сопутствующих патологий. Возможно, это связано с конкретными мутациями, а их обнаружено более 10, которые ассоциированы с синдромом Холт-Орама.
Методы диагностики
Диагностика синдрома Холт-Орама проводится врачом-терапевтом, кардиологом, педиатром, ортопедом, генетиком и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра и инструментальных методов обследования.
Во многих случаях диагноз ставят по клиническим признакам. На наличие генетических аномалий указывают гипертелоризм, синдактилия, клинодактилия, воронкообразная грудная клетка, а аномалии развития конечностей с пороками сердечно-сосудистой системы и нарушениях проводимости сердца могут говорить в пользу наличия синдрома Холт-Орама.
Наличие дефектов лучевой кости, трехфаланговый большой палец (в норме 2 фаланги), другие аномалии костей визуализуются при помощи проведения рентгенологического исследования. Пороки сердца выявляются при помощи ультразвуковой диагностики – эхокардиографии. При помощи электрокардиографии (ЭКГ) фиксируют нарушения сердечного ритма. Во время беременности возможно проведение УЗИ плода и выявление патологии костной системы и сердца.
Для подтверждения наследственного характера болезни проводят молекулярно-генетический анализ с целью выявления мутаций в гене TBX5.
При наличии в семье случаев синдрома Холт-Орама осуществляют пренатальную диагностику, которая проводится путем исследования ДНК в амниотической жидкости или ворсинах хориона методом секвенирования генома.
В биохимическом анализе крови может обнаруживаться увеличение содержания мочевины, в клиническом анализе крови возможна нормохромная анемия.
Основные используемые лабораторные исследования
- Выявление мутаций в гене TBX5 (секвенирование).
Основные используемые инструментальные исследования
- Электрокардиография (ЭКГ).
- Эхокардиография (ЭхоКГ).
- Рентгенография.
- УЗИ плода.
Лечение
Отредактировать геном и устранить причину развития болезни – мутации в гене TBX5 в настоящее время не представляется возможным.
Лечение синдрома Холт-Охрама заключается в коррекции возникших нарушений со стороны костной и сердечно-сосудистой систем.
Хирургическое лечение пациентов с врожденной лучевой косорукостью приводит к улучшению внешний вид и расширению функциональных возможностей рук, увеличивает способность к самообслуживанию, что положительно влияет на социальную адаптацию и качество жизни пациента. Хирургическое вмешательство предпочтительно производить в начале подросткового возраста, так как лечение не мешает психосоциальному развитию. Но в 5% случаев возможны осложнения после операции в виде вывиха локтевого сустава.
Коррекция аномалий развития сердечно-сосудистой системы проводят в зависимости от локализации и размеров дефектов. Пациентам с прогрессирующей блокадой сердца может потребоваться установка кардиостимулятора.
Осложнения
Прогноз при синдроме Холт-Охрама значительно варьирует, что определяется типом и степенью тяжести аномалий верхних конечностей и выраженности поражения сердца.
Прогрессирование и декомпенсации сердечного порока, развитии нарушений сердечного ритма может окончиться развитием сердечной недостаточности. Значительные пороки костей верхних конечностей снижают функцию руки и, соответственно, выполнение манипуляций на ряде работ, а также затрудняют социальную адаптацию больного.
Профилактика
Устранить причину развития синдрома Холт-Орама – «починить» ген TBX5 в настоящее время невозможно. При наличии в семье случаев болезни можно пройти генетическое консультирование синдрома и проведение пренатальной диагностики для обнаружения мутаций в гене TBX5.