Синдром Пейтца-Егерса

Описание

Синдром Пейтца–Егерса (синдром Пейтца-Егерса-Турена) – наследственное заболевание, проявляющееся характерной клинической картиной - поражениями кожи и гамартомами желудочного кишечного тракта.

Гамартома – доброкачественное новообразование в виде опухолевидного узлового образования, растущее из тех же компонентов из которых сформирован орган, в котором выявлена данная опухоль.

В целом синдром характеризуется появлением мелких пигментированных пятен на коже и слизистых оболочках в сочетании с множественными доброкачественными полипами по ходу желудочно-кишечного тракта. Пигментация периоральной области (область рта) служит наиболее ранним заметным симптомом, который дает возможность предположить наличие синдрома Пейтца-Егерса в детском возрасте еще задолго до появления осложнений.

Поражение кожи проявляется в виде появления характерных пигментированных частей кожи и слизистых. Патологические изменения системы пищеварения выражается в формировании множественных гамартомных полипов в желудке, различных участков толстого и тонкого кишечника. Кожные проявления синдрома ряд исследователей рассматривают как предиктор заболевания, указывающий на необходимость тщательного и регулярного обследования пациента.

Одним из негативных проявлений патологии является повышенный риск развития злокачественных новообразований. За время средней продолжительности жизни у носителей этой мутации риск развития онкологического заболевания составляет до 90%.

Синдром Пейтца-Егерса наследуется по аутосомно-доминантному механизму передачи наследственной информации и в 90% обусловлен мутацией в гене STK11, который является геном – супрессором опухолевого роста.

Первые упоминания о заболевании были сделаны J.T. Connor, который в 1895 году описал сестер-близнецов с пигментированными губами. Одна из сестер умерла от кишечной непроходимости в возрасте 20 лет, а другая скончалась от рака молочной железы в возрасте 59 лет. В 1921 году Ян Пейтц (J. Peutz 1886-1957) первым высказал мнение о наследственном характере полипоза желудочно-кишечного тракта при изучении этой патологии в одной из семей в Голландии. Далее в 1945 году французский дерматолог Алберт Турен (A. Touraine 1863-1961) в 1945 году описали пациентов, страдавших полипозом кишечника и лентиго. Такое сочетание признаков было названо – синдром Пейтца. Несколько позже в 1949 году Гарольд Джегерс с группой исследователей описал 10 случаев патологии, входившие в ранее описанные изменения, что позволило выделить их в отдельное заболевание с характерной триадой признаков - полипоз желудочно-кишечного тракта, наследственный характер заболевания, пигментные пятна на коже и слизистых оболочках. В 1954 для данной нозоологии доктором Андре Брюер (Andre Bruwer) был предложен термин - «синдром Пейтса-Егерса», которым пользуются в настоящее время.

Распространенность синдрома Пейтца-Егерса по ряду данных составляет от 1:25.000 до 1:280.000 новорожденных. По другим синдром регистрируется с частотой 1:50.000 – 200.000 живорожденных. На 2022 год частота встречаемости заболевания оценивается от 1 на 25 тыс. до 1 на 300 тыс. человек в разных этнических группах. Лица мужского и женского пола поражаются примерно с одинаковой частотой.

Что делать при порезах и ссадинах: советы

Незначительные порезы и царапины обычно не требуют поездки в отделение неотложной помощи. Тем не менее, надлежащий уход необходим, чтобы избежать инфекции или других осложнений.

Симптомы

К первым и наиболее частым проявлениям синдрома Пейтца-Егерса относят пигментные высыпания на красной кайме губ, слизистой оболочке ротовой полости и коже. Полипоз желудочного кишечного тракта начинает развиваться также в младшем детском возрасте, обычно это регистрируется в среднем в возрасте около 5 лет. Пигментация вокруг рта и на слизистой оболочке щек присутствует у 85–95% пациентов. Рост гамартомных полипов в желудочно-кишечном тракте вторая по частоте патология при данном синдроме. Частота поражения тонкой кишки составляет 64–90% случаев, толстой кишки в интервале 53–77% случаев, желудок поражен у 49–74% пациентов. Рост полипов приводит к формированию инвагинатов (внедрение одного сегмента кишки в просвет другой) и нарушению кишечной проходимости. До 95% инвагинаций происходит в тонкой кишке.

Пациенты с синдромом Пейтца-Егерса с детского возраста могут предъявлять жалобы на боли в животе, хронические расстройства пищеварения, периодические кишечные кровотечения, определяется железодефицитная анемия, в наличии выраженная пигментация слизистой оболочки губ.

Нередко манифестация синдрома Пейтца-Егерса связана с клинической картиной острой кишечной непроходимости, желудочно-кишечного кровотечения.

• Кожные проявления синдрома часто определяются сразу после рождения или в раннем детском возрасте. Как правило, признаки нарушения пигментации характеризуются наличием пигментных пятен – лентиго. Это множественные пигментные пятна обычно расположены на красной кайме губ, слизистой оболочке ротовой полости, реже на ладонях, подошвах, перианальной области и влагалище. Плотность расположения элементов на красной кайме губ обычно значительно выше, чем на других участках кожного покрова. Высыпания на красной кайме губ представлены мелкими гиперпигментными пятнами в виде родинок округлой формы размером 2 - 5 мм, темно-коричневого цвета или светло-коричневого цвета, которые склонны к слиянию. Такие пигментированные пятна не темнеют при длительном пребывании на солнце и не склонны к малигнизации. Сходная морфологическая картина отмечается в периоральной области (область рта) и на слизистой оболочке ротовой полости – губах и деснах, на внутренней поверхности щек и твердого неба. Пигментные пятна при достижении половой зрелости (пубертатном периоде) могут исчезать, но не те, что локализованы на слизистой щеки. Пигментные пятна в полости рта сохраняются на всю жизнь, в отличие от пигментных пятен на коже, которые с возрастом бледнеют, имеют тенденцию к исчезновению к 18 - 20 годам. Подобные высыпания могут появляться на месте травмы.
• При поражении желудочного кишечного тракта/ЖКТ образуются полипы диаметром от нескольких миллиметров до 5 см и более.

Полипы ЖКТ обнаруживаются у большинства пациентов. Они образуются в первой декаде жизни, в 33 % случаев их обнаруживают в возрасте до 10 лет, у 50–60 % больных – до 20 лет. Чаще всего они локализуются в тонкой и толстой кишке у 64 % пациентов, также встречаются в желудке и прямой кишке - 49 % и 32 % соответственно. В ряде случаев множественный полипоз ЖКТ долгое время ничем себя не проявляет, манифестирует в зрелом возрасте. Имеются случаи выявления полипов при отсутствии симптоматики со стороны ЖКТ во время обследования по поводу других заболеваний. Одним из частых, но не специфическим проявлением синдрома Пейтца-Егерса являются желудочно-кишечные кровотечения, которые часто приводят к анемии. У детей в этот период отмечаются слабость, отставание в физическом развитии.

Крупные полипы могут спровоцировать другое нередкое угрожающее состояние - инвагинацию и обтурацию (закупоривание) кишечника. Диапазон клинических проявлений заболевания может быть от бессимптомного течения до разных вариантов кишечной непроходимости. Под влиянием перистальтики кишечника крупные плотные полипы могут тянуть за собой слизистую оболочку кишки, смещаясь на десятки сантиметров, вызывая кишечную инвагинацию с клинической картиной кишечной непроходимости. При инвагинации сокращенный участок кишки вместе со своей брыжейкой затягивается в дистальный отдел кишки с нормальным просветом. Происходит развитие отека, возникают нарушения кровообращения и некроз кишечной стенки. В ряде случаев из-за того, что инвагинация кишечника при синдроме Пейтца-Егерса редко диагностируется в ранние сроки, дети поступают в специализированные отделения уже при развитии перфорации кишечника и перитонита.

Полипы, помимо локализации в ЖКТ могут обнаруживаться также в желчном пузыре, органах респираторной, мочевыделительной и репродуктивной систем.

• По данным разных авторов, больные с синдромом Пейтца-Егерса страдают злокачественными опухолями в среднем в 10 раз чаще, чем в целом в популяции. По другим данным отмечено, что при синдроме Пейтца-Егерса риск развития рака любой локализации в 15 раз выше, чем в общей популяции. К 20 годам злокачественные опухоли выявляется у 1% больных, к 40 годам уже у 17–19%, к 60 годам – у 60–63%, к 70 годам – у 81–85%. Как правило, злокачественные заболевания начинают диагностироваться в возрасте 41–45 лет.

Наибольшему риску малигнизации подвержены органы желудочно-кишечного тракта и молочная железа. По данным наблюдений гамартомы обычно не склонны к озлокачествлению, но у больных с синдромом Пейтца–

Егерса могут развиваться раки различных органов - колоректальный рак, рак желудка, поджелудочной железы, молочных желез, опухоли яичек и яичников, рак матки и злокачественная аденома шейки матки.

Следует отметить, что частота развития синдрома Пейтца-Егерса отличается в различных популяциях. В итальянской популяции наиболее часто развивается рак поджелудочной железы, а у женщин рак шейки матки. В китайской популяции у женщин с данным синдромом зарегистрирован повышенный риск развития рака молочной железы.

Формы

По современной классификации множественных полипозов желудочно-кишечного тракта синдром Пейтца-Егерса относится к наследственным гамартомным полипозам.

Причины

Большинство случаев синдрома Пейтца-Егерса связаны с мутациями в гене STK11 (прежнее название - LKB1), приводящими к снижению функций гена. Ген картирован на коротком плече хромосомы 19 в регионе 19р13.3. Мутации в гене STK11 находят у 70-80% пациентов с синдромом Пейтса–Егерса. Ген STK11 относится к супрессорам опухолевого роста и подавляет неконтролируемое деление клеток.

В гене STK11 закодирована аминокислотная последовательность фермента серин-треонин киназы 11, которая участвует во многих процессов в клетке - в подавлении миграции клеток, поддержании энергетического гомеостаза, регуляции клеточного метаболизма. Исследовано, что ген STK11 регулирует клеточную пролиферацию путем остановки клеточного цикла G1, регулирует Wnt-сигнальный путь, взаимодействуя с белком р53, участвует в апоптозе, а также играет важную роль в ориентировке клеток в пределах ткани и в межмембранных белковых взаимодействиях. Мутации этого гена приводят к нарушению структуры или сокращению длины кодируемого белка и утрате им киназной активности. Мутация даже в одном аллеле гена приводит к синтезу функционально неполноценного белка-фермента. Потеря функции STK11 приводит к нарушению полярности клеток, активируется эпителиально-мезенхимальный переход, нарушаются процессы апоптоза и ангиогенеза, изменяется нормальное прохождение клеточного цикла, что в конечном итоге ведет к накоплению вторичных изменений в эпителии кишечника и формированию гамартомных полипов.

Мутации в STK11, приводящие к снижению функции белка, нередко приводят к развитию не только злокачественных новообразований в желудочно-кишечном тракте, но и опухолей других локализаций - легких, молочной железы, репродуктивных органов (яичники, матка, яички), поджелудочной железы.

Синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу - для развития болезни достаточно унаследовать мутантный ген от одного из родителей. Мутантный ген STK11 передается 50% потомков больного независимо от их пола. Около половины больных не имеют отягощенного семейного анамнеза, а это предполагает, что в таких случаях возникновение мутаций в гене STK11 происходит de novo (больной ребенок рождается у здоровых родителей без наличия случаев данного синдрома в семье и мутации у родителей не обнаруживаются). В связи с отсутствием наследственного анамнеза, скорее всего, имеет место новая мутация - спорадический случай, что характерно для заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования.

Методы диагностики

Диагностика синдрома Пейтца-Егерса проводится врачом- гастроэнтерологом, дерматовенерологом, онкологом, при участии генетика и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра, инструментальных и лабораторных методов обследования.

Диагностика синдрома Пейтца-Егерса базируется на клинических особенностях заболевания, а наследственный характер болезни подтверждается молекулярно-генетическим тестированием при выявлении мутации в гене STK11. Больше значение в диагностике наследственных синдромов имеет значение данных анамнеза – в семье имеются случаи данного синдрома.

Для выявления полипов необходимо проведение эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) и фиброколоноскопии. По данным ЭГДС в различных отделах желудка, луковице и других остальных отделах двенадцатиперстной кишки могут быть видны множественные полипы.

Опухоли различных локализаций визуализуют различными методами инструментальной диагностики – КТ, МРТ, проводят гинекологическое обследование и др.

Гамартомные полипы, обнаруживаемые при данном синдроме, по своему гистологическому строению отличаются от аденоматозных полипов. В гамартомах наблюдается чрезмерное развитие стромы, нарушение соотношения тканевых элементов при отсутствии активации пролиферативных процессов и клеточной атипии со стороны эпителиального пласта.

Разработаны критерии, когда диагноз - синдром Пейтца-Егерса считается достоверным. Для этого должен присутствовать хотя бы один из следующих признаков: 1. Наличие двух и более гистологически подтвержденных гамартомных полипов; 2. Любое число выявленных полипов у пациента, имеющего близкого родственника – носителя синдрома; 3. Гиперпигментация в типичных для синдрома местах и наличие в семье родственника – носителя этого синдрома; 4. Любое количество полипов в сочетании с гиперпигментацией в типичных местах у одного индивида.

Имеются случаи, когда ребенку на фоне резких болей в животе не купирующихся обычными медикаментозными средствами, а также рвоты, крови в кале, проводили лапаротомию в результате которой обнаруживались полипы в тонкой кишке и хроническая тонкокишечная инвагинация. При дальнейших исследованиях иногда выставлялся диагноз синдром Пейтца-Егерса, а в анамнезе у ребенка несколько лет назад были случаи болей в животе, жидкий стул, рвота с кровью, появились пигментные пятна на губах.

Лабораторные исследования могут показать следующие изменения: клинический анализ крови - гипохромная анемия; биохимический анализ крови - признаки мальабсорбции (нарушение всасывания в кишечнике)/ снижение содержания железа, общего белка и альбумина; анализ кала на скрытую кровь – положительная бензидиновая проба и метод иммунохроматографии; общий анализ кала – амилорея (непереваренный крахмал), креаторея (повышение непереваренных мышечных и соединительнотканных волокон).

Основные используемые лабораторные исследования

• Клинический анализ крови.
• Биохимический анализ крови (включая железо).
• Общий анализ кала.
• Кал на скрытую кровь.
• Гистологическое исследование полипов.
• Выявление мутаций в гене STK11.

Основные используемые инструментальные исследования

• Дерматоскопия.
• Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС).
• Фиброколоноскопия.
• КТ, МРТ.

Лечение

Синдром Пейтца-Егерса – генетическое заболевание и в настоящее время методов коррекции генома у людей с данным заболеванием не существует. Ведущим подходом к лечению этой патологии заболевания является хирургический. Показана эффективность малоинвазивных - эндоскопических методов в диагностике и в хирургическом лечении гамартомного полипоза, что существенно снижает риск послеоперационных осложнений и сохраняет качество жизни пациентов. Своевременное удаление полипов предотвращает развитие злокачественных новообразований и продлевает жизнь пациентов.

Ряд исследований были посвящены поиску медикаментозной профилактики злокачественных новообразований у пациентов с синдромом Пейтца-Егерса: изучены ингибиторы СОХII, эверолимус, рапамицин, однако однозначных заключений по эффективности или рекомендаций пока не предложено.

Осложнения

К основным осложнениям синдрома Пейтца-Егерса относятся кровотечение из полипов, анемия, инвагинации и некрозы кишечника, а также вероятность развития злокачественных опухолей. Основная причина смертельных исходов при наличии синдрома Пейтца-Егерса - развитие злокачественных новообразований.

Основной причиной экстренных операций является инвагинация кишечника. Риск развития тонкокишечной непроходимости у детей до 18 лет при данном синдроме составляет 68 % . При экстренных операциях проводят резекцию участка кишки, несущей полипы, что может привести к синдрому короткой кишки и нарушению всасывания у 25% пациентов. Часто множественный гамартомный полипоз становится причиной желудочно-кишечных кровотечений с меленой и приводит к развитию хронической анемии.

Профилактика

При наличии в семье диагностированного синдрома Пейтца-Егерса и планировании ребенка родителям можно пройти генетическое консультирование с целью обнаружения мутаций в гене STK11.

Пациентам с установленным синдромом рекомендована генетическая диагностика для определения дальнейшего прогноза, а также более частый и тщательный клинический скрининг для раннего выявления опухолей различных локализаций. Обследование подразумевает применение следующих методов диагностики – определение онкомаркеров, проведение эзофагогастродуоденоскопии и фиброколоноскопии, компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ), позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ-КТ).