Болезнь Гиппеля-Линдау

Описание

Болезнь Гиппеля-Линдау (цереброретинальный ангиоматоз) - наследственный опухолевый синдром при котором происходит развитие как доброкачественных, так и злокачественных новообразований в различных органах и тканях.

Заболевание характеризуется развитием опухолей и кист в центральной нервной системе и других внутренних органах.

По данным статистики различных исследований частота встречаемости болезни составляет 1:36.000. Для заболевания характерна неполная пенетрантность (частота проявления гена) и прослеживается зависимость ее от возраста, к 65 годам она достигает 90 %. Это значит, что при наличии мутаций в гене VHL, который ответственен за развитие болезни Гиппеля-Линдау, заболевание с возрастом выявляется у большинства людей.

Механизм передачи гена с дефектом – аутосомно-доминантный, т.е. для передачи болезни ребенку достаточно получить измененный ген VHL только одного из родителей, а вероятность реализации заболевания достигает 50%. В 20% случаев проследить наследственный характер заболевания не удается, поэтому считают, что заболевание возникло в данной семье впервые.

Наиболее часто встречающимися новообразованиям при болезни Гиппеля-Линдау являются - гемангиобластома центральной нервной системы и сетчатки глаза, опухоль внутреннего уха, карцинома почек, кисты почек, печени и поджелудочной железы, феохромоцитома, нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы, цистаденома (доброкачественная опухоль) придатка яичка у мужчин и широкой связки у женщин. Болезнь фон Гиппеля-Линдау является наиболее распространенной причиной наследственного рака почки. Описано редкое сочетание болезни Гиппеля-Линдау с лимфомами, в частности с лимфомой Ходжкина.

Доминирующими признаками при болезни Гиппеля-Линдау является наличие ангиомы сетчатки и ангиобластомы мозжечка. Также может выявляться гемангиома спинного мозга, гемангиомы легких и печени, Наличие опухолей почек, мозжечка часто сопровождается развитием полицитемии (увеличение числа эритроцитов, а также тромбоцитов и лейкоцитов).

Впервые ангиоматозная природа изменений сетчатки была описана в 1894 году. В 1904 году немецкий офтальмолог Е. А. Гиппель (Eugen Adolf Arthur von Hippel, 1867-1939) описал несколько пациентов с подобными изменениями, а в 1926 году шведский патолог и бактериолог Арвид Линдау (Arvid Vilhelm Lindau, 1892-1958) обнаружил связь между ангиоматозным поражением сетчатки и кистозными опухолями в центральной нервной системе и других органах. Он отметил частое сочетание ангиоматоза сетчатки (син. гемангиобластома сетчатки) с аналогичными поражениями мозжечка. Позже, в 1964 рядом ученых в 1964 было принято для обозначения этой патологии эпоним - «болезнь Гиппеля–Линдау».

Заболевание обусловлено мутацией в гене, который называют геном подавления роста опухоли VHL в участке 3p25/26. Почти четверть пациентов с данной патологией пациентов не имеют случаев заболевания в семье.

Красивая кожа рук: домашние маски против шелушения

Когда наступают холода, кожа рук часто шелушится и обветривается. Вернуть ей мягкость и ухоженный вид помогут домашние маски.

Симптомы

Как правило, первые признаки болезни Гиппеля–Линдау выявляются в возрасте от 10 до 30 лет, возможно и более ранняя манифестация. У 90% носителей мутации VHL к 60-летнему возрасту имеются те или иные клинические проявления синдрома. Для болезни Гиппеля-Линдау характерно медленно прогрессирующее течение. Заболевание, начавшееся в детском возрасте, протекает относительно благоприятно, но после 35-40 лет, иногда позже может перейти в злокачественное.

Проявления болезни Гиппеля-Линдау зависят от различных типах мутаций в гене VHL, что определяет степень вероятности развития различных вариантов опухолевого процесса.

Согласно одному из исследований, частоту поражения различных органов при наличии VHL-синдрома по убыванию можно расположить в следующем порядке - кисты поджелудочной железы выявляются в 75% случаев, гемангиобластомы центральной нервной системы в интервале 44-72%, ангиомы сетчатки - 45-60%, карцинома почки 40-70%, поликистоз почек 45%, феохромоцитома (злокачественная гормонально-активная опухоль надпочечника) определяется в интервале 7-26%, папиллярная цистаденома придатка яичка у мужчин и широкой связки у женщин в 26%, нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы - 17%, опухоли внутреннего уха - в 10% случаев.

В зависимости от возраста больных наиболее ранним проявлением болезни Гиппеля–Линдау является ретинальная ангиома (гемангиобластома сетчатки). Гемангиобластома сетчатки является доброкачественной опухоль. Она обнаруживается в среднем у 67% % пациентов с этим заболеванием, а средний возраст ее выявления составляет 25 лет. Далее в среднем в возрасте 30 лет следуют гемангиобластома головного мозга и феохромоцитома, затем карцинома почки, манифистирующая в среднем в 37 лет. Реже встречаются и гемангиобластомы зрительного нерва и юкстапапиллярные гемангиомы (сосудистые гамартомы/доброкачественная опухоль на головке зрительного нерва или на периферии глазного дна).

• Поражение центральной нервной системы заключается в появлении ангиомы, ангиоретикуломы, гемангиобластомы, которые чаще возникают в мозжечке, иногда они обнаруживаются продолговатом мозге, подкорковых ганглиях, больших полушариях головного мозга. Гемангиобластомы центральной нервной системы могут выявляться в детском возрасте, но в среднем возраст их обнаружения – 29 лет. Гемангиобластомы обычно характеризуются медленным ростом и имеют высокий риск кровотечений. Начало неврологических расстройств чаще при таких поражениях наблюдается в возрасте от 20 до 40 лет и зависит от локализации процесса. В зависимости от размера и местоположения опухоли клинические признаки гемангиобластомы центральной нервной системы включают головную боль, тошноту, головокружение, атаксию, расстройство координации движений, нистагм, расстройства речи. Кисты мозжечка являются самой частой причиной появления начальных симптомов болезни - повышение внутричерепного давления, головная боль, головокружение.

Крайне редко поражены нижне-шейные и грудные сегменты спинного мозга, его корешки и периферические нервы. Гемангиобластома спинного мозга может приводить к слабости конечностей и парестезиям.

• Поражения глаз выявляются примерно у 37% пациентов с VHL-синдромом. Приблизительно у 8% пациентов снижена острота зрения.

Ангиомы сетчатки существуют с рождения, но клинически они проявляются только при значительном росте опухоли. Гемангиомы наиболее часто локализуются в височной половине сетчатки. Рост опухоли сопровождается увеличением калибра питающих и дренирующих сосудов, появлением экссудатов, отслойкой нейроэпителия, в том числе в макулярной зоне. Значительное увеличение ангиоматозного узла может приводить к экссудативной отслойке сетчатки, кровоизлияниям в стекловидное тело. Возможно развитие катаракты, глаукомы, иридоциклита.

• При наличии мутаций в гене VHL могут встречаться кисты и рак почек. Опухоли почек отличаются медленным ростом.
• Поражение надпочечника с развитием феохромоцитомы выявляется примерно у 26% пациентов с синдромом VHL, которая может быть первым проявлением синдрома. В большинстве случаев надпочечниковые феохромоцитомы при VHL-синдроме двусторонние и секретируют катехоламины непрерывно. Около 80% феохромоцитом бессимптомны и выявляются случайно при визуализирующих исследованиях.
• Цистаденомы эпидидимуса - доброкачественные опухоли придатка яичка, могут быть двусторонними. Чаще они имеют около 2 см в диаметре, могут распространяться на семенной канатик, приводя к бесплодию.
• В среднем у половины (35-75%) пациентов с синдромом VHL обнаруживаются доброкачественные кисты и микрокистозные аденомы поджелудочной железы. У 17% пациентов выявляются панкреатические нейроэндокринные опухоли.
• Опухоли внутреннего уха располагаются в лабиринте, под твердой мозговой оболочкой на задней поверхности пирамиды височной кости. Основные симптомы поражения внутреннего уха - звон в ушах, головокружение и/или парез лицевого нерва, потеря слуха.

Формы

Клинически болезнь Гиппеля-Диндау подразделяют на две группы.

• Тип 1 - без феохромоцитомы. Этот тип включает главным образом большие делеции или мутации гена VHL и характеризуется полным фенотипом заболевания - поражение сетчатки, кисты или опухоли головного и спинного мозга, панкреатические, почечные, и селезеночные кисты, солидные панкреатические опухоли (реже аденокарциномы), карциномы почек, цистаденомы эпидидимуса и опухоль внутреннего уха.
• Тип 2, при котором развивается феохромоцитома. Тип 2 подразделяется на подтипы с низким (тип 2A) и высоким (тип 2B) риском развития рака почки. Выделяют также тип 2C, проявляющийся только феохромоцитомой.

Причины

В 1993 году посредством позиционного клонирования был идентифицировал ген, связанный с развитием заболевания на коротком плече 3-й хромосомы (3p25– 26) который назвали «VHL tumor suppressor gene» - ген, являющийся супрессором онкогенов/угнетающий развитие опухоли.

Продукт мутированного гена VHL приводит к нарушению работы других генов, участвующих в патогенезе гипоксии, ускоряет ангиогенез, изменяет внеклеточный матрикс и регуляцию клеточного цикла. Отсутствие функционально активного VHL-белка приводит к их накоплению и повышенной экспрессии генов, ответственных за продукцию сосудистого фактора роста эндотелия (VEGF), фактора роста (PDGF) вырабатываемого тромбоцитами, трансформирующего фактор роста α (TGF-α), эритропоэтина и ряда других факторов. Это ведет к росту клеток и сосудов, с образованием ангиобластом и кист различных органов. Постоянному делению клеток в опухолевой ткани также способствует нарушение регуляции клеточного цикла. Повышается риск развития онкопатологии не только головного мозга, спинного мозга и сетчатки глаза, но и других органов. Этому способствует также развивающаяся аномалия развития кровеносных капилляров в виде мультисистемной сосудистой неоплазии.

Однако точные механизмы туморогенеза при синдроме VHL до сих пор остаются неизвестными.

Методы диагностики

Диагностика болезни Гиппель-Линдау проводится врачом онкологом, офтальмологом, педиатром, генетиком и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра, применения лабораторных и инструментальных методов обследования.

Впервые диагноз часто ставится офтальмологами, так как глазные симптомы возникают раньше других ее проявлений, особенно у детей, и часто бывают единственными.

Наличие болезни выставляют при обнаружении следующих признаков: имеется семейный анамнез болезни и обнаруживаются одна или более следующих опухолей - гемангиобластома сетчатки, гемангиобластома головного или спинного мозга, феохромоцитома, опухоль почки, эндокринная опухоль поджелудочной железы; подозрение на наличие данной болезни возникает при наличии нескольких характерных опухолей и без случаев болезни Гиппель-Линдау в семье.

Ведущим методом инструментальной диагностики гемангиобластомы сетчатки является флюоресцентная ангиография. Метод позволяет определить питающие сосуды сетчатки, выявить небольшие опухоли, которые невозможно выявить при биомикроскопии.

Для выявления опухолей других локализаций применяют стандартные инструментальные методы диагностики – ультразвуковая диагностика (УЗИ), компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ).

Подтверждение диагноза проводится при помощи проведения молекулярно-генетического анализа с целью определения мутаций в гене VHL.

Дифференциальную диагностику болезни Гиппеля-Линдау проводят с другими сосудистыми опухолями сетчатки, ретинальными микроаневризмами, с ретинитом Коатса, рацемозной гемангиомой. Гемангиобластому зрительного нерва дифференцирую с отеком диска зрительного нерва с передней ишемической нейрооптикопатией, папиллитом, поражением при саркоидозе.

Основные используемые лабораторные исследования

• Выявление мутаций в гене VHL (секвенирование).

Основные используемые инструментальные исследования

• Флюоресцентная ангиография.
• Ультразвуковая диагностика (УЗИ).
• Компьютерная томография (КТ).
• Магнитно-резонансная томография (МРТ).
• Офтальмологический осмотр.

Лечение

Ведущим методом лечения, позволяющим остановить рост гемангиобластомы сетчатки, является лазерная коагуляция. В качестве альтернативного способа лечения применяется брахитерапия (вид лучевой терапии). В последние годы для лечения гемангиобластомы сетчатки применяют интравитреальное введение ингибиторов сосудистого эндотелиального фактора роста (анти-VEGF) как в монотерапии, так и в комбинации с другими методами.

При выявлении спинальных гемангиобластом основным методом лечения является операционное вмешательство. Его проводят методами микрохирургической техники, что позволяет радикально удалить новообразование. Частичное удаление опухоли может быть выполнено в случаях профузного кровотечения. Радиохирургическое воздействие в настоящее время активно используется в случаях нерадикального удаления опухоли, рецидивном росте, а также при множественных небольших гемангиобластом спинного мозга. Химиотерапия при гемангиобластомах считается не эффективной в связи с недостаточной чувствительностью к химиопрепаратам.

Стандартом лечения небольших опухолей почек является открытая и лапароскопическая частичная нефрэктомия. Почечно-клеточные карциномы и феохромоцитома удаляются хирургически.

При цистаденомах эпидидимуса хирургическое лечение обычно не проводят, но пациенты находятся под наблюдением.

При опухолях внутреннего уха для сохранения слуха требуется раннее хирургическое вмешательство.

Осложнения

При болезни Гиппеля-Линдау средняя продолжительность жизни больных составляет 45 лет. Наиболее частыми причинами фатального исхода обычно являются метастазы почечно-клеточной карциномы, феохромоцитома надпочечников и неврологические осложнения со стороны центральной нервной системы. Злокачественные феохромоцитомы с метастазами в легких, печени, костях, лимфоузлах встречаются при синдроме VHL относительно редко (около 7%). Поражение органов зрения может привести к потере зрения. Основной причиной снижения качества жизни больных являются неврологические осложнения множественных гемангиобластом центральной нервной системы.

Профилактика

Профилактики болезни Гиппеля-Линдау не существует. При наличии в семье данной болезни и планировании ребенка можно пройти медико-генетическое консультирование.