Гранулематоз Вегенера

Описание

Гранулематоз Вегенера (гранулематоз с полиангиитом) - это системный васкулит, характеризующийся развитием гранулематозного воспаления и некротизирующего васкулита мелких сосудов с преимущественным поражением верхних дыхательных путей, легких и почек. Клинически это появляется болями в суставах, болями в мышцах, одышкой, синуситом, кровянистыми выделениями из носа.

Термин «васкулит»/воспаление сосудов означает большую группу заболеваний, вызываемых различными причинами. К группе васкулитов, помимо гранулематоза Вегенера, относятся следующие болезни – узелковый периартерит, аортоартерит, гигантоклеточный артерит, синдром Черджа-Стросс, болезнь Кавасаки, микрополиангиит, аллергический васкулит, геморрагический васкулит. Каждая из этих форм имеет как сходные, так и характерные клинические признаки. При васкулитах поражаются крупные, средние и небольшие сосуды, с вовлечением кожи при поражении средних и мелких сосудов. Несмотря на поражение кожи, протекающей с формированием язв и пурпуры, основная клиническая картина болезни определяется поражением внутренних органов.

При гранулематоз Вегенере поражает средние и мелкие артерии, а также венулы и артериолы. Его считают одним из самых тяжелых и прогностически неблагоприятных системных васкулитов. Заболевание в начале манифестирует с поражения верхних и нижних отделов дыхательной системы, а затем и симптомов поражения многих органов.

Это редкое иммунологически опосредованное/аутоиммунное мультисистемное заболевание неизвестной этиологии, морфологической основой которого является гигантоклеточный гранулематозно-некротизирующий васкулит мелких артерий, артериол и венул с сочетанным поражением нескольких органов и появлением антител к собственным белкам. В основном поражению подвержены верхние дыхательные пути, органы дыхания, зрения, слуха и почек. Классическая клиническая триада гранулематоза Вегенера включает в себя гайморит, деструктивную пневмонию и гломерулонефрит. При отсутствии адекватного лечения заболевание быстро прогрессирует со смертельным исходом.

Впервые эта форма васкулита была описана в 1931году H. Klinger как вариант узелкового полиартрита, а затем немецким патологом Фридрихом Вегенером (F. Wegener) в 1939 году описано как самостоятельное заболевание.

Недавно были приняты изменения в названии нозологической формы заболевания и вместо гранулематоз Вегенера было принято название патологии – «гранулематоз с полиангиитом», что в большей степени отражает современный взгляд процессы, происходящие при данном заболевании. И то и другое названия пока широко встречаются в литературе.

Манифестировать заболевание может в любом возрасте. Наиболее часто гранулематоз с полиангиитом выявляется в возрастной группе от 64 до 75 лет, но по другим данным пик заболеваемости приходится на возраст 35–55 лет. Патология с одинаковой частотой поражает лиц мужского и женского пола. Некоторое преобладание мужчин над женщинами имеет место в европейских популяциях, женщины чаще страдают ограниченной формой болезни. Заболеваемость регистрируется в среднем от 2 до 12 случаев на 1 миллион жителей в год, а распространенность составляет от 23 до 160 случаев на 1 миллион жителей (по другим данным распространенность может составлять 25–60 случаев на 1 млн). Частота развития болезни у детей точно не выяснена, заболевание чаще развивается у девочек в подростковом возрасте, но выявляется реже по сравнению с взрослыми.

Исследователи выявили этническую и географическую зависимость в частоте возникновения гранулематоза Вегенера. Обнаружено, что этот вид васкулита чаще обнаруживается в Северной Европе и у лиц североевропейского происхождения. Заболеваемость в Норвегии и Великобритании выше по сравнению с другими странами и выявляется с частотой – 10,6:1 млн жителей, тогда как в Швеции этот показатель составляет 9,8:1 млн, в Финляндии – 9,3:1 млн, в Польше – 7,7:1 млн населения. У японцев и лиц африканского происхождения выявляется существенно реже. Точные данные о распространенности и заболеваемости гранулематоза в РФ не приводятся.

Как узнать, есть ли аллергия и на какие аллергены?

Пройдите онлайн-тест, чтобы узнать есть ли у вас аллергия

Симптомы

Клинические проявления гранулематоза с полиангиитом крайне разнообразны. Для данного васкулита характерна триада симптомов: поражение верхних дыхательных путей, легких, почек. Поражение легких обнаруживается у 80% пациентов, уха, носа и горла – у 80%, поражение почек – у 75% пациентов.

В течении болезни выделяют период начальных проявлений с локальными изменениями верхних дыхательных путей, среднего уха или глаз, далее определяется период генерализации с системным поражением внутренних органов и терминальный период, в котором происходят развитие и прогрессирование почечной или сердечно-легочной недостаточности.

Заболевание развивается постепенно. В начале заболевания пациенты могут предъявлять неспецифические/общие жалобы – отмечается лихорадка, ночная потливость, усталость, недомогание, вялость, потеря аппетита. Такие симптомы регистрируются почти у 90% больных. Температура тела увеличивается до субфебрильных-фебрильных цифр, достигая 38-39 ℃. Больные предъявляют жалобы на боли в суставах и мышцах.

Поражение верхних дыхательных путей достигает 80-90% . Развивается острый ринит, который проявляется язвенно-некротическими изменениями слизистой оболочки придаточных пазух, гортани, трахеи. Возможен серозно-гнойный средний отит. Больные предъявляют жалобы на упорный насморк с серозно-сукровичными выделениями, боль в области придаточных пазух и носовые кровотечения, кашель, нарушение обоняния, заложенность носа. При осмотре выявляются - кровотечения из носа, корки в носу, отек спинки носа, деформация носовой перегородки по типу седловидного, отек лица, гнусавость голоса, охриплость голоса, возможны перфорация носовой перегородки.

Генерализация патологического процесса приводит к поражению легких. В результате поражения трахеи, крупных бронхов, бронхиол возникают кашель с гнойно-сукровичной мокротой, кровохаркание, одышка, стридор, нарушение бронхиальной проходимости по обструктивному типу. Пациенты начинают предъявлять жалобы на боль в грудной клетке. Образовавшиеся инфильтраты в легких со склонностью к распаду легочной ткани приводят к присоединению вторичной инфекции и образованию полостей в легких.

Поражение почек может протекать малосимптомно или бессимптомно. Однако, спустя несколько месяцев у трети пациентов развивается быстро прогрессирующий гломерулонефрит с последующим развитием хронической почечной недостаточности, что часто определяет прогноз заболевания. Возникают отеки, но артериальная гипертензия регистрируется не часто.

Поражение глаза и его придаточного аппарата может быть как дебютом заболевания (8-30%) и долгое время оставаться единственной областью поражения, так и присоединяться впоследствии, утяжеляя течение заболевания. Глазница и придаточный аппарат поражаются в 5-63,2% случаях, развитие дакриоцистита в 7-52% случаев, поражение век встречается у 16-22% больных. Васкулит сосудов cетчатки развивается у 2,6% больных. В 15% случаев развивается конъюнктивит, увеит, эписклерит, периорбитальная гранулема с экзофтальмом и потерей зрения вследствие ишемии зрительного нерва.

Изменения на коже при гранулематозе с полиангиитом выявляется у 40% пациентов в виде появления язвенно-некротического поражения кожи и полиморфной сыпи. При осмотре может выявляться пальпируемая пурпура (отечные геморрагические пятна разного размера), кожные язвы, напоминающих пиодермию, папулы, подкожные болезненные узлы (гранулемы), петехии, подногтевые кровоизлияния, некроз кончиков пальцев.

Поражение органов желудочно-кишечного тракта и селезенки определяется у 5-10% больных. Для гранулематоза с полиангиитом характерным является формирование язв желудка , 12-перстной кишки, в тонком и толстом отделах кишечника, которые могут осложниться развитием кровотечения. Пациенты предъявляют жалобы на боли в области живота. У ряда пациентов поражение поджелудочной железы развивается с клиническими признаками острого и хронического панкреатита, с риском развития панкреонекроза. Возможно развитие инфаркта печени и селезенки.

Поражение опорно-двигательного аппарата встречается в 60% случаях в виде артралгии коленных, голеностопных, локтевых, плечевых суставов. Пациенты предъявляют жалобы на болевой синдром в мышцах и суставах, возможен артрит крупных суставов.

Изменения со стороны периферической нервной системы присоединяются на поздних стадиях болезни, в виде сенсорной полинейропатии, мононеврита, паралича черепных нервов. Асимметричная полинейропатия наблюдается у 15% больных. Возможен васкулит сосудов головного и спинного мозга, с вовлечением сосудов орбит и зрительного нерва.

Поражения сердечно-сосудистой системы определяется у 15%- 25% больных гранулематозом Вегенера. Возможно развитие перикардита, миокардита, пороков митрального и трехстворчатого клапана, сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, коронариита, который может стать причиной внезапной смерти.

Формы

Гранулематоз Вегенера/гранулематоз с полиангиитом, согласно классификации от 2012 года относится к группе системных некротизирующих васкулитов мелких сосудов, ассоциированных с появлением аутоантител к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА). В данную группу входит также синдром Чарджа-Стросса (эозинофильный гранулематоз с полиангиитом/васулит средних сосудов) и микроскопический полиангиит.

Выделяют следующие формы данного заболевания: локализованная (15 % случаев) - с поражением верхних дыхательных путей, глаз, кожи, мышц и суставов; генерализованная (85 % случаев) - поражение практически всех органов и систем. Ряд авторов выделяют ограниченный вариант - к локальным проявлениям присоединяются гипертермия и поражение легких.

Причины

Причина гранулематоза Вегенера точно выяснена. Полагают, что природа заболевания мультифакторная. Сочетание инфекционных процессов, генетической предрасположенности, определенного иммунного фона может привести к развитию гранулематоза с полиангиитом. Обсуждается также роль факторов окружающей среды: ультрафиолетовых лучей, курения, психэмоционального напряжения, механической травмы. Заболевание нередко возникает после острого респираторного заболевания. Не исключается этиологическая роль хронической инфекции (парвовирусы, цитомегаловирусы), инфицированность слизистой оболочки полости носа золотистым стафилококком (Staphylococcus aureus). Обнаружено, что носительство St. aureus ассоциировано с рецидивами заболевания, а лечение против носительства золотистого стафилококка может значительно снизить вероятность рецидива. Другие многочисленные факторы - переохлаждение, вакцинация, антибиотикотерапия также могут спровоцировать возникновение гранулематоза Вегенера. В ряде случаев заболевание развивается у вполне здоровых лиц.

Теория генетической предрасположенности развития болезни основана на том, что при гранулематозе с полиангиитом обнаруживаются антигены гистосовместимости HLA-B7, HLA-B8, HLA-DR2.

Полагают, что ключевым фактором, имеющим значение в патогенезе гранулематоза Вегенера, являются антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА/ANCA). Под термином АНЦА подразумевают наличие антител, образующихся к белкам цитоплазмы лейкоцитов (гранулоцитов и моноцитов). Доминирующим антигенов для этой группы антител являются белки – сериновая протеаза первичных гранул нейтрофилов (протеиназа 3) из семейства трипсина, а также эластаза, лизоцим, катепсин и бактерицидный белок, повышающий проницаемость. Но основным антигеном для аутоантител является протеиназа 3. Антитела к этому ферменту (PR3-ANCA), определяются у больных с гранулематозом с полиангиитом в 80-90% случаев по сравнению с антителами, выработанными к другим белкам. Эти антитела высоко специфичны для гранулематоза Вегенера – при генерализованной форме болезни они выявляются в 90% случаях, но только в 50% - в начале заболевания.

Считается, что АНЦА способны активировать нейтрофилы, увеличивать их адгезию к эндотелию и индуцировать дегрануляцию нейтрофилов с повреждением эндотелия и развитием некротизирующего васкулита.

Показано также значение экспрессии гена интерлейкина - ИЛ-18 у больных с обострением гранулематоза с полиангиитом. Исследование содержания ИЛ-18 в крови показало, что содержание этого цитокина достоверно повышается у больных с генерализованной формой болезни. Исследование сывороточного ИЛ-8 показало, что данный цитокин принимает участие в обострении болезни.

Патоморфологически заболевание характеризуется формированием гранулем с большим числом гигантских многоядерных клеток, склонных к распаду и развитием некроза мелких сосудов.

Методы диагностики

Диагностика гранулематоза с полиангиитом проводится врачом-ревматологом и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра, применения лабораторных и инструментальных методов обследования.

У четверти больных в начальной стадии не выявляются признаки поражения почек или легких. Только у половины пациентов заболевание диагностируется в первые 3 - 6 месяцев от начала болезни. В 7 % случаев заболевание не диагностируется в течение 5 - 16 лет от появления первых клинических симптомов.

Клинико-лабораторная диагностика гранулематоза с полиангиитом основана на наличии следующих 6 показателей:

• Гранулематозное воспаление в стенке артерии, в периваскулярной области или экстраваскулярной области (гистологическое исследование);
• Хронические гнойные или кровянистые выделения из носа или рецидивирующие носовые кровотечения, перфорация носовой перегородки, седловидная деформация носа, хронический или рецидивирующий синусит;
• Субглоточный, трахеальный или бронхиальный стеноз;
• Наличие узелков, полостей или инфильтратов в легких (рентгенография, КТ-легких);
• Наличие антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА);
• Некротизирующий гломерулонефрит (протеинурия и гематурия, снижение скорости клубочковой фильтрации более 50% от нормы).

При наличии 3-х из 6-ти признаков с высокой чувствительностью и специфичностью, превышающих 90%, можно поставить диагноз – «гранулематоз с полиангиитом».

«Золотым стандартом» в диагностике болезни считается биопсия пораженных органов, когда при проведении гистологического исследования биопсийного материала выявляется гранулематозное воспаление в сосудах мелкого и среднего калибра.

У большинства больных с активным генерализованным процессом выявляются антинейтрофильные цитоплазматические антитела класса IgG специфичные по отношению к протеиназе-3. Их можно выявлять методом непрямой иммунофлюоресценции (нРИФ), используя фиксированные препараты нейтрофилов человека. Однако у 10–30 % пациентов с гистологически доказанным гранулематозом Вегенера антитела не определяются, что возможно зависит от степени тяжести поражения. Т.е. отсутствие АНЦА не позволяет с высокой вероятностью исключить гранулематоз Вегенера. Следует также учитывать, что эти антитела могут иногда определяться при других видах васкулитов и патологиях (системная красная волчанка, туберкулез и др.).

Крайне важна при гранулематозе с полиангиитом ранняя диагностика патологии почек. В начале заболевания у 20% больных в моче определяется микрогематурия (эритроциты в моче), протеинурия (белок в моче), в крови гипопротеинемия. В биохимическом анализе крови обнаруживают увеличение содержания креатинина и мочевины, увеличение содержания С-реактивного белка, определяется гипергаммаглобулинемия в основном за счет IgA. Показатели существенно ухудшаются при прогрессировании гранулематоза, развитии быстропрогрессирующего гломерулонефрита с развитием хронической почечной недостаточности.

Развитие некротических процессов в легких, изменения в ЛОР-органах, органах зрения исследуется врачами соответствующих специальностей (риноскопия, офтальмологический осмотр).

В клиническом анализе крови - признаки анемии, увеличение числа тромбоцитов, ускорение СОЭ.

Дифференциальная диагностика гранулематоза с полиангиитом проводится с другими формами васкулитов, инфекционными процессами, злокачественными новообразованиями.

Основные используемые лабораторные исследования

• Клинический анализ крови.
• Биохимический анализ крови (включая креатинин, мочевина, СРБ).
• Выявление антинейтрофильных цитоплазматических антител (нРИФ) к протеиназе-3.
• Общий анализ мочи.
• Гистологическое исследование тканей.

Основные используемые инструментальные исследования

• Рентгенография легких
• Компьютерная томография легких и области носа.
• Бронхоскопия.
• Офтальмологический осмотр.
• Риноскопия.

Лечение

Основу лечения гранулематоза с полиангиитом составляет иммуносупрессивная терапия.

В лечении тяжелой формы для индукции ремиссии назначают высокие дозы глюкокортикостероидов в сочетании с циклофосфамидом или ритуксимабом.

При поражении носа и околоносовых пазух для индукции ремиссии может быть использован метотрексат и глюкокортикостериоды с последующим снижением дозы и отменой глюкокортикостероидов с поддерживающей терапией метотрексатом.

При прогрессирующем течении болезни, протекающей с поражением почек и уремией, проводят плазмоферез.

Хирургическое лечение проводят с целью коррекции деформации носа, устранения стенозов трахеобронхиального дерева, устранения синехиальной обструкции полости носа, непроходимости носослезных каналов и евстахиевой трубы. При терминальной стадии развития почечной недостаточности может быть необходима трансплантация почки.

Осложнения

Наиболее частым отсроченным осложнением гранулематоза с полиангиитом является хроническая почечная недостаточность, хроническая легочная дисфункция, потеря слуха вследствие отита, слепота. Поражение верхних дыхательных путей может осложниться стенозом гортани и трахеи. Поражение почек и развивающийся быстроогрессирующий гломерулонефрит в возрасте старше 65 лет ассоциируется с худшим прогнозом для выживаемости больных.

Поражение легких может быть причиной легочного паренхиматозного кровотечения. Присоединение вторичной инфекции служит причиной пневмонии.

Профилактика

Профилактических мероприятий, предотвращающих развитие гранулематоза Вегенера, не разработано.