Инфекция вирусом герпеса 6 типа
Голубев Михаил Аркадьевич
Диденко Владимир Андреевич
Описание
Инфекция вирусом герпеса 6 типа – это причина внезапного возникновения розовой сыпи (экзантемы) у новорождённых и детей раннего возраста, а также лихорадки новорожденных. В дальнейшем инфицирование данным вирусом может вызвать различные лимфопролиферативные и злокачественные новообразования, поражение центральной нервной системы, а также других органов человека.
Семейство герпесвирусов широко распространено в природе и представлено более, чем 100 видами. Наиболее изученными из них вирусы простого герпеса 1 и 2 типов, вирус ветряной оспы, гамма-герпесвирусы (вирус Эпштейна-Барр), цитомегаловирус, а также вирусы герпеса человека 6, 7 и 8 типов.
Впервые внезапно возникающую у детей экзантему, вызванную инфекцией вирусом герпеса 6 типа (ВГ-6) описал американский педиатр Загорский в 1910 году. Данное заболевание получило название «детская розеола». В 1921 году американские ученые Видер и Гемпельман для данной патологии ввели термин «внезапная экзантема». Долгое время причиной заболевания считалась энтеровирусная инфекция, но в 1988 году К.Яманиши доказал, что «внезапная экзантема» является острой формой инфекции ВГ-6. Впоследствии было установлено, что инфекция ВГ-6 является одной из наиболее распространенных герпесвирусных инфекций у детей, но активные ее формы составляют не 30%.
Для инфекции ВГ-6, как правило, характерна единичная (спорадическая) заболеваемость. Эти случат регистрируются в течение всего года. Однако возможны и вспышки данного заболевания в детских коллективах, которые происходят в холодный сезон.
По данным литературы, к концу первого года жизни вирусами герпеса 6-го и 7-го типов инфицируются 2/3 всех детей, а к трем годам - 100% детей. Частота выявления антител к ВГ-6 среди обследованных беременных женщин в Марокко составляет 20%. В Китае до 100% взрослого населения имеют данные антитела. По данным медицинской статистики, в индустриально развитых странах частота носительства антител к ВГ-6 составляет 72-95%.
По результатам последних исследований, проведенных в России, антитела к ВГ-6 определяются у 80% здоровых доноров, у 65% ВИЧ-инфицированных и у 73% онкологических больных.
Симптомы
Инфекции вирусом герпеса 6 типа в большинстве своем протекает бессимптомно или малосимптомно. Наиболее частыми клиническими проявлениями инфекции ВГ-6 являются внезапное появление экзантемы, «беспричинные» подъемы температуры тела, вторичное иммунодефицитное состояние, лимфаденопатия, судорожный синдром, поражение центральной нервной системы (энцефалит, менигоэнцефалит, воспаление мозжечка), острые гепатиты, в том числе - злокачественные формы с фульминантным (быстрым) течением. Клинические проявления зависят от возраста и состояния иммунной системы ребенка. Клинически выраженная первичная инфекция регистрируется примерно у 93% больных.
Инкубационный период составляет в среднем 9-10 дней.
Классическим началом первичной инфекции ВГ-6 у детей является внезапное появление экзантемы (детской розеола). Сыпь, по данным разных исследований, отмечается в 21-80% всех случаев заболевания. Внезапная экзантема появляется у детей младшего возраста, пик появления приходится на в 7-13 месяцев жизни. Мальчики и девочки болеют одинаково часто. Экзантема может быть везикулярная (в ротовой полости) и генерализованная пятнисто-папуллезная. Лихорадка, по данным проведенных исследований, отмечается в 59,1% случаев, респираторный и астенический синдромы – в 44%, лимфаденопатия – в 39,4% всех случаев. Степень проявления респираторного синдрома (частота одышки, болей в горле, аускультативной картины в легких, акроцианоза) находятся в прямой зависимости от вирусной нагрузки (количества вирусных частив крови).
Как и другие герпетические вирусы, ВГ-6 не выводится из организма человека и пожизненно сохраняется в мононуклеарах крови.
Описаны случаи поражения различных органов – почек, желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы, где доказывается патогенное влияние герпесвируса 6 типа.
Изучен вопрос о влиянии различных герпесвирусов на формирование и характер течения почечной патологии у детей. Было показано, что установление диагноза «острый пиелонефрит» у детей раннего и дошкольного возраста диктует необходимость обследования пациентов на наличие маркеров активности инфекции, вызванной ВГ-6, с определение ДНК ВГ-6 в крови. При этом выявление виремии должно рассматриваться, как показание для назначения противовирусной и иммунотропной терапии.
Было установлено, что ДНК ВГ-6 определялась в крови у 59% детей дошкольного возраста с болезнями желудочно-кишечного тракта. ВГ-6 положительные дети чаще имели хронический инфекционный и неинфекционный гепатит, дисфункциональные расстройства билиарного тракта и аномалии желчного пузыря, хронический гастродуоденит и эрозивно-язвенный процесс слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта. Было сделано заключение, что исследование на ВГ-6 необходимо включать в стандарт оказания специализированной медицинской помощи детям с заболеваниями ЖКТ, особенно в раннем и дошкольном возрасте.
Обнаружено, что ВГ-6 способен инфицировать клетки центральной нервной системы и вызывать энцефалиты и менингиты уже во время первичной инфекции. При попадании ВГ-6 внутрь нервной клетки в них возрастает уровень внутриклеточного кальция, что, в конечном итоге, приводит к развитию судорожного синдрома.
Существуют данные, что вирус герпеса 6 типа активирует онкопротеины Е6 и Е7 вируса папилломы человека при карциноме шейки матки. Появились доказательства того, что ВГ-6 играет роль в развитии рассеянного склероза, нередко выступая в качестве активатора других вирусов – вируса Эпштейна–Барра или эндогенных ретровирусов.
В тех редких случаях, когда в результате антивирусной терапии и эффективной иммунной защиты первичное заражение ВГ-6 завершилось устранением вируса из организма, возможно повторное заражение вирусом.
Формы
Формы клинического течения инфекции вирусом герпеса 6 типа бывают различными – первичная (в том числе – лихорадочная), вторичная, хроническая (латентная).
Первичное заражение ВГ-6, как правило, происходит в возрасте до 3 лет и в 70-80% случаев не приводит к развитию острого инфекционного процесса, а сопровождается латентным (бессимптомным) вирусоносительством. Если же после первичного заражения вирус начинает активно размножаться, развивается острая первичная инфекция ВГ-6 - детская розеола. Болезнь может начаться с появления подъема температуры до 39-41 градусов, нередко на высоте лихорадки развиваются судороги. Частота появления судорог у детей с острой формой инфекции ВГ-6, по данным разных исследователей, достаточно велика и колеблется от 4 до 41%. Появляются насморк, реже кашель и понос. Через 3–5 дней температура резко снижается до нормального уровня. Накануне или вскоре после нормализации температуры появляется пятнистая или пятнисто-папулезная сыпь, элементы которой (экзантемы) имеют размер 2–3 мм в диаметре. Сыпь появляется на туловище, шее и верхних конечностях. Ноги и лицо обычно или остаются свободными от сыпи, или количество ее элементов на них незначительно. Экзантемы сохраняются от нескольких часов до 2 суток и исчезают без последующего шелушения и пигментации. Иногда возможно появление везикулезных элементы сыпи (пузырьков). Особенность клинической картины детской розеолы состоит в том, что, несмотря на лихорадку, общее состояние ребенка остается удовлетворительным, аппетит у него не страдает. При этом для поведения ребенка характерны раздражительность и нервозность. При объективном осмотре отмечаются гиперемия зева, а иногда - увеличение шейных и затылочных лимфатических узлов.
В ряде случаев встречается лихорадочная форма первичного заражения вирусом герпеса 6 типа. Она протекает с повышением температуры, которое не сопровождается появлением сыпи. Эта форма чаще отмечается у детей старше 6 месяцев. Исследования показали, что около 10% детей, госпитализированных по поводу лихорадки, имели первичную инфекцию ВГ-6.
Иногда заболевание протекает и вовсе без подъема температуры. В этом случае оно проявляется неспецифическими симптомами, такими как общее беспокойство ребенка, насморк, кашель, понос, рвота, катаральный отит, конъюнктивит, энантемы (красные пятна) на слизистой мягкого неба и язычке (пятна Нагаяма), выбухание большого родничка, пиурия (гной в моче).
В целом, такие симптомы, как беспокойство, насморк и повышение температуры отмечаются более, чем у 50% инфицированных ВГ-6 детей. Появление тяжелых клинических форм (гепатит, миокардит, энцефалит, диссеминированная инфекция) отмечается, как правило, при сочетании инфицирования ВГ-6 и другими вирусами, а также у пациентов с иммунодефицитом.
Вторичная инфекция вирусом гепатита 6 типа развивается, как правило, из-за нарушений ранее сформированного иммунитета против данного вируса. Инфекция может реактивироваться, например, у лиц, получающих иммуносупрессивную терапию или перенесших трансплантацию гемопоэтических клеток. Реактивация инфекции сопровождается появлением клинических проявлений заболевания - длительной лихорадки, энцефалита, пневмонии. По данным литературы, реактивация хронической инфекции ВГ-6 отмечается у 30% реципиентов костного мозга и сопровождается при этом длительной виремией. Реактивацию могут также спровоцировать некоторые лекарственные средства - амоксициллин, ванкомицин, габапентин, дапсон, карбамазепин, фенобарбитал, ибупрофен, аллопуринол, дексаметазон, котримоксазол.
Хроническое (латентное) течение инфекции ВГ-6 может сопровождаться обострениями или рецидивами первичной инфекции.
Выделяют редкие формы инфекции вирусом герпеса 6 типа. В ряде случаев острая инфекция у приводит к развитию пневмонии, миокардита, тромбоцитопенической пурпуры, розеолезно-папулезной экзантемы по типу «перчаток и носков», папулезного акродерматита (синдрома Джанотти-Крости), пурпуры. У детей раннего возраста, перенесших инфекцию ВГ-6, отмечали развитие синдрома Гийена–Барре, поражение лицевого нерва. Однако установить этиологическую роль ВГ-6 при перечисленных состояниях непросто, поскольку вирус может активироваться вторично при ряде острых заболеваний.
Причины
Вирус герпеса 6 типа - это двухцепочечный ДНК-содержащий вирус. Он имеет сродство и способен размножаться в В и Т-лимфоцитах, моноцитах, макрофагах, мегакариоцитах, глиальных клетках, клатках тимуса. В настоящее время писаны два варианта вируса – ВГ-6А и ВГ-6B, отличающиеся друг от друга. В 2012 г. они были классифицированы, как два самостоятельных таксономических типа.
Установлено, что подавляющее большинство регистрируемых случаев заболеваний связаны с вариантом ВГ-6B. По данным статистики, от 72 до 95% населения земного шара серопозитивны именно к ВГ-6В. Инфекции, индуцированная ВГ-6А, встречаются реже, и роль данного варианта вируса в патологии человека пока недостаточно ясна. ВГ-6В составляет широко распространен в США, странах Европы и Японии, а тип ВГ6А распространен в Африке. Превалирующий в России тип ВГЧ-6 до настоящего момента не определен.
Основной механизм передачи инфекции - воздушно-капельный. Основной путь передачи - через слюну. Возможны также половой путь инфицирования, а также инфицирование плода во время беременности (вертикальный путь). Однако, в большинстве случаев инфицирование ребенка происходит уже после его рождения. Установлено, что грудное молоко не может быть фактором передачи вируса. Но заражение ВГ-6 возможно через медицинские инструменты, зараженные вирусом, а также при переливании крови и ее компонентов, трансплантации органов и тканей.
Попав в организм хозяина, вирус при помощи определенных белков прикрепляется к его клеткам. Вирус проявляет тропизм к широкому спектру клеток, его обнаруживают в лимфатических узлах, клетках почек, в слюнных железах, мозге. После ряда превращений ДНК ВГ-6 попадает в ядро клетки человека. В ядре происходит размножение вируса, а все вирусные белки затем синтезируются в цитоплазме. Зараженные клетки, в конечном счете, погибают и полностью сформировавшиеся вирусные частицы (вирионы) покидают ее. Общее время от инфицирования до появления новых вирионов составляет около трех суток.
Интересным является факт обнаружения, что геном вируса ВГ-6 может интегрироваться в концевые участки хромосомы человека. При этом развивается особая форма инфекции – хромосомно-интегрированная (хиВГЧ-6), характеризующаяся необычно высокой вирусной нагрузкой в сыворотке крови. Эта интеграция может происходить как в соматических, так и в половых клетках. Если интеграция произошла в половых клетках, то передача вируса осуществляется вертикально (от матери к плоду). Существуют работы, в которых показано, что до 1% населения земного шара имеют хромосомно-интегрированный тип существования ВГ-6 в организме человека.
Главной особенностью ВГ-6 является то, что это - единственный вирус герпеса человека, геном которого способен встраивается в клетки зародышевой линии. За счет внедрения в гаметы (половые клетки), хиВГЧ-6 имеет способность передаваться по наследству - по законам Менделя - с 50% вероятностью.
При наличии ВГ-6 у матери, материнские антитела защищают ребенка от инфекции ВГ-6 в первые 5-6 месяцы его жизни. Однако, после снижения титра антител заболевание у него может проявиться молниеносной экзантемой. В течение первых 2-3 лет жизни практически все дети инфицируются ВГ-6 и формируют собственный, адаптивный иммунитет. Наиболее активен этот процесс у детей в возрасте 6–12 месяцев.
После перенесенной первичной инфекции ВГ-6 не элиминируется из организма человека, сохраняясь пожизненно в мононуклеарах крови - клетках лимфоидного ряда).
Методы диагностики
Диагностика инфекции вирусом герпеса 6 типа проводится врачами – педиатром и инфекционистом – на основании жалоб, данных анамнеза, клинического осмотра, подтвержденных лабораторными исследованиями.
Предварительный диагноз у ребенка ставится на основании клинических признаков – появление сыпи, лихорадки.
Предположение о наличии инфекции должно подтверждаться выявлением ДНК вируса герпеса 6 типа. Стандартом диагностики острой инфекции ВГ-6 является обнаружение ДНК вируса в плазме крови и определение вирусной нагрузки (количественное определение вируса) в цельной крови с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). ДНК вируса методом ПЦР можно также обнаружить в мазке из зева, биоптате, ликворе, слюне. Однако, клиническую интерпретацию положительного результата теста усложняет то обстоятельство, что ДНК вируса периодически обнаруживается и у клинически здоровых детей. В связи с широким распространением носительства вируса качественное обнаружение его в цельной крови и слюне не имеет существенного диагностического значения. Поэтому только количественное определение вируса в сыворотке, плазме и спинномозговой жидкости с помощью ПЦР является в настоящее время достоверным методом диагностики активной инфекции, вызванной ВГ-6. Уровень содержания ДНК в ликворе у пациентов с энцефалитом, вызванным ВГ-6, колеблется от 600 до 1.000.000 копий/мл. В образцах плазмы пациентов с реактивацией инфекции данный показатель обычно составляет более 1 000 копий/мл.
Способом отличить острую инфекцию, вызванную ВГ-6 от хиВГЧ-6 является проведение ПЦР с обратной транскрипцией (RT-PCR), которая будет положительна только при активной репликации вируса при острой инфекции.
Разработаны методы определения антител классов IgM и IgG в крови пациентов с помощью иммуноферментного анализа (ИФА), реакции иммунофлюоресценции (РИФ) и иммуноблота. В повседневной практике обычно используется ИФА. Антитела IgM к антигенам ВГ-6 появляются в крови больных в течение 4–7 дней после заражения. Их обнаружение подтверждает наличие острой инфекции или реактивации процесса. Однако, следует учитывать, что у большинства детей раннего возраста выработка антител класса IgM снижена, и они не определяется известными способами. С другой стороны, около 5% здоровых взрослых являются IgM-позитивными. Все это указывает на сравнительно низкую специфичность серологических методов исследования при инфекции вирусом герпеса 6 типа.
В связи с тем, что практически у всех взрослых выявляют IgG к ВЧ-6, обнаружение специфических антител в одном образце диагностически не значимо. К тому же даже повышение их титра не позволяет дифференцировать первичную инфекцию от ее реактивации. Наличие антител только класса IgG к ВГ-6 в среднем и высоком титрах свидетельствует о не так давно перенесенной инфекции. Наличие антител только класса IgG к ВГ-6 в низком титре свидетельствует о том, что у ребенка был контакт с вирусом и организм ответил слабовыраженной иммунной реакцией. Диагностическое значение имеет четырехкратное нарастание титра IgG.
Важное диагностическое значение имеет одновременное выполнение количественного ПЦР-исследования и количественного определения антител. Присутствие антител класса IgG к ВГ-6 в низком титре при наличии ДНК вируса свидетельствует о развитии заболевания в латентной или в острой форме. Обнаружение антител класса IgG к ВГ-6 в высоком титре и одновременно ДНК, скорее всего, будет свидетельствовать об острой стадии заболевания, что может иметь место как при первичном инфицировании, так и при реактивации инфекции.
Моноклональные антитела к специфическим ВГ-6A и ВГ-6В антигенам, а также поликлональные антитела к U90 белку ВГ-6 позволяют дифференцировать ВГ-6А и ВГ-6В и обнаруживать их в тканях человека.
В клиническом анализе крови у большинства пациентов в первые сутки заболевания может отмечаться лейкоцитоз, который быстро сменяется на лейкопению с относительным лимфоцитозом и моноцитозом.
Дифференциальная диагностика инфекция вирусом герпеса 6 типа проводится с заболеваниями, которые протекают чаще в детском возрасте и сопровождаются появлением сыпи и лихорадки - краснухой, корью, рядом других вирусных заболеваний, скарлатиной, менингитом и аллергическими проявлениями на коже.
Основные используемые лабораторные исследования:
- Обнаружение ДНК вируса герпеса 6 типа (Human Herpes Virus 6) в крови, мазках из зева, биоптатах, ликворе, слюне).
- Клинический анализ крови.
Дополнительные используемые лабораторные исследования.
- Определение антитела классов IgM и IgG к вирусу герпеса 6 типа.
Лечение
Лечение инфекция вирусом герпеса 6 типа, как правило не проводится. Большинство детей с внезапно возникшей экзантемой выздоравливает самостоятельно, при этом заболевание не сопровождается развитием осложнений. Показаниями для проведения противовирусной терапии является наличие тяжелых формам заболевания - энцефалита или других клинически значимой форм, в основном - на фоне иммунодефицитного состояния.
В настоящее время в лечении инфекции вирусом герпеса 6 типа эффективность ни одного из известных на сегодня противовирусных препаратов не была доказана. Из препаратов прямого противовирусного действия в педиатрической практике в России разрешены к применению ацикловир (с рождения), ганцикловир и инозин-пранобекс (с 3-х лет). Для терапии инфекции, ассоциированной с ВГ-6, в России применяются также препараты, влияющие на систему интерферона.
За рубежом для терапии инфекции ВГ-6 широко применяются препараты нуклеозидов и их аналоги - ганцикловир, валацикловир, фоскарнет, цидофовир. Было показано, что ацикловир обладает более низкой активностью против ВГ-6 по сравнению с ганцикловиром, поэтому за рубежом он не используется. Что касается ганцикловира, то он 1) более активен в отношении ВГ-6А по сравнению ВГ-6В и 2) имеют ряд побочных эффектов и противопоказаний. Все это ограничивает его клиническое использование.
Клинические исследования показали снижение уровня ДНК ВГ-6 в сыворотке крови и спиномозговом ликворе у пациентов с ВГ-6-энцефалитом, получавших лечение фоскарнетом или ганцикловиром. Поэтому использование этих препаратов в лечении тяжелых форм инфекции, вызванной ВГ-6 может быть рекомендовано пациентам, в первую очередь - с иммунодефицитом. Цидофовир предлагается только в качестве альтернативного препарата в связи с его выраженной токсичностью.
Осложнения
Редким осложнением течения инфекции, вызванной ВГ-6В, у детей с нормальным иммунным статусом может быть развитие энцефалита.
Реактивация инфекции, вызванной ВГ-6B, которая происходит у пациентов с иммунодефицитами и у реципиентов при трансплантации органов, особенно, после пересадки костного мозга, может приводить к ряду тяжелых клинических проявлений, таких как лихорадка, пневмония, миокардит, энцефалит, реакция «трансплантат против хозяина».
Профилактика
Специфическая профилактика от инфекции, вызванной вирусом герпесом 6 типа – вакцинация - не разработана.
Какие вопросы следует задать врачу
Какие действия следует предпринять, если у ребенка поднялась температура, а на теле появилась сыпь?
Представляет ли опасность для окружающих больной с инфекцией вирусом герпеса 6 типа?
Советы пациенту
При появлении у ребенка сыпи, которая сопровождается повышением температуры – незамедлительно вызывайте на дом участкового педиатра.