Прогерия

Описание

Прогерия – редкое заболевание наследственной природы, характеризующееся преждевременным и ускоренным старением человека. Термин «прогерия» происходит от греческого progeros – «преждевременно состарившийся».

Различают нормальное физиологическое и преждевременное патологическое старение. Физиологическое старение характеризуется постепенным развитием старческих изменений, сокращающим адаптационные резервы организма. Преждевременное патологическое старение проявляется ускоренным темпом данного процесса. При этом биологический возраст человека опережает его паспортный возраст. Ускоренное старение приводит к раннему проявлению возрастной патологии - сердечно-сосудистых и нейро-дегенеративных заболеваний, сахарного диабета и прочих патологий, неблагоприятно влияющих на качество и продолжительность жизни человека.

Одним из первых исследователей, начавших научное изучение проблемы старения, был русский ученый И.И.Мечников. Он полагал, что старение связано с хроническим отравлением организма продуктами гниения, образующихся в кишечнике - ароматическими аминами. В экспериментах И.И.Мечников наблюдал ускорение процесса старения животных, которым вводили индол и крезол – продукты, которые образуются при распаде белков. Поэтому для замедления старения он рекомендовал ограничивать потребление мяса, питаться молочными продуктами, а в качестве антагониста гнилостной бактериальной флоры использовать лактобациллин и проводить стерилизацию пищи.

В 1940 г. А.А.Богомолец выдвинул теорию «возрастной коллоидоклации», согласно которой старение начинается с нарушения функции соединительной ткани в результате необратимых изменений тканевых коллоидов и лабильности белковых молекул.

Позже Гансом Селье была выдвинута гипотеза, согласно которой причиной старения и смерти является исчерпание запаса адаптационной энергии, расходуемой гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой при стрессах.

Результаты последних исследований показывают роль апоптоза (программированной клеточной гибели) в процессах старения. В настоящее время определены факторы реализации апоптоза - белок р53, гены - МДМ2, НДМ2, BCL2 и другие

За последние годы было выдвинуто десятки и других гипотез причин старения. Одни гипотезы были основаны на теориях, согласно которым старение - это результат накопления многочисленных повреждающих факторов (соматические мутации, накопление повреждений ДНК, нарушение репарации ДНК, действие свободных радикалов, нарушение иммунных защитных механизмов), другие теории основывались на том, что старение является генетически запрограммированным процессом.

Примерно 7% моногенных наследственных заболеваний имеют признаки ускоренного старения. Среди них выделяет две группы: сегментарные прогероидные синдромы, при которых признаки ускоренного старения выявляются во многих тканях и органах (синдром Хатчинсона–Гилфорда, синдром Вернера и др.), и унимодальные – когда поражается преимущественно один орган или ткань. Примерами унимодальных прогероидных синдромов могут служить семейная гиперхолестеринемия, которая проявляется ранним развитием атеросклеротических повреждений сосудов, а также моногенные доминантные формы болезни Альцгеймера.

Прогероидные синдромы или синдромы преждевременного старения, представляют собой клинически и генетически гетерогенную группу редких наследственных заболеваний, характеризующихся ускоренным старением организма. К прогериям и сегментарным прогероидным синдромам относят свыше десятка заболеваний, однако наиболее ярко признаки преждевременного старения проявляются при синдроме Хатчинсона–Гилфорда (прогерия детского возраста) и синдроме Вернера (прогерия взрослых).

Преждевременное старение в детском возрасте было описано в 1886 г. английским врачом Д. Хатчинсоном у ребенка 6 лет. Оно проявлялось атрофией кожи и её придатков. Термин «прогерия» был введен доктором Н. Гилфордом в 1904 году, давшим клинико-морфологическое описание болезни. Это заболевание встречается очень редко – за всю историю медицины в мире описано всего около 100 случаев.

По данным медицинской статистики частота случаев детской прогерии составляет один случай на 4-7 млн. Первые признаки детской прогерии появляются в возрасте 1-2 лет. Люди с данной патологией живут от семи до двадцати семи лет. Взрослая прогерия регистрируется с более высокой частотой – 1 случай на 200 тыс. человек. Наибольшее число случаев зарегистрировано в Японии и на Сардинии.

Как узнать, есть ли аллергия и на какие аллергены?

Пройдите онлайн-тест, чтобы узнать есть ли у вас аллергия

Симптомы

Детская прогерия начинается с резкого замедления физического развития. Кожа у таких детей сухая и морщинистая, напоминает пергамент. Волосы преждевременно редеют, седеют, брови и ресницы могут отсутствовать. Ногти тонкие и ломкие. Голова значительно увеличивается, лицо становится маскообразным, нос крючковатой формы, уши оттопыренные, определяется экзофтальм. Зубы прорезываются поздно или вообще не появляются. Мускулатура развита очень слабо, подкожно-жировая клетчатка истончена, конечности тонкие, вес таких больных не превышает 20 кг. Половые органы недоразвиты, вторичные половые признаки отсутствуют. Серьезные изменения обнаруживаются в сердечно-сосудистой системе. Уже с 5 лет начинается развитие обширного атеросклероза, развивается тромбоз артерий, в том числе – коронарных с развитием инфаркта миокарда. Отмечаются патологические изменения скелета – дисплазия различных суставов, контрактуры локтевых и коленных суставов.

Детская прогерия сопровождается липодистрофией, генерализованной остеодисплазией с остеолизом и патологическими переломами костей. При этом в головном мозге, печени, почках, эндокринных органах накапливаются отложения жироподобного вещества, развивается склероз. Сначала дети не уступают в умственном развитии своим сверстникам. Но на поздней стадии заболевания - вследствие прогрессирующего атеросклероза – интеллект снижается, происходят неврологические нарушения.

Прогноз при данном заболевании неблагоприятный. Больные редко доживают до совершеннолетия и погибают от сердечно-сосудистых патологий, обычно - инфаркта миокарда, злокачественных новообразований и присоединяющихся инфекционных заболеваний.

Прогерия взрослых проявляется в возрасте 20−30 лет, чаще у мужчин. Первый характерный признак – отсутствие пубертатного скачка роста (роста в подростковом возрасте) и относительно низкий рост по сравнению со средней нормой для взрослого человека. Основными признаками являются маскообразной лицо с заостренными чертами, "птичий нос", выступающий подбородок, узкое ротовое отверстие, высокий, хриплый голос. Кожа бледная, отмечается истончение кожи и подкожной клетчатки, что сопровождается ее изменениями, напоминающими склеродермию. Определяется атрофия мышц конечностей, часто появляются трофические язвы. На третьем десятке лет определятся раннее поседение и облысение. Часто выявляется прогрессирующая катаракта, преждевременный атеросклероз, приводящий к нарушению деятельности сердечно-сосудистой системы. Характерен генерализованный остеопороз, гипогонадизм и снижение интеллекта. Характерным признаком синдрома Вернера является метастатическая кальцификацией мягких тканей. Больные погибают в возрасте примерно 40 лет от обширного атеросклеротического поражения сердечно-сосудистой системы и его осложнения (инсульт, инфаркт миокарда), развития опухолей, сопутствующих заболеваний. Риск развития злокачественных новообразований при синдроме Вернера более, чем в 50 раз выше по сравнению с общей популяцией. До 50% зарегистрированных новообразований составляют саркомы мягких тканей – рабдомиосаркома, злокачественная фибринозная гистиоцитома, лейомиосаркома и саркомы верхних конечностей.

Формы

Наиболее ярко признаки преждевременного старения выявляются у двух форм прогерии: детской прогерии Хатчинсона-Гилфорда и прогерии взрослых - синдроме Вернера.

В 1974 г. J.J. Gilkes описал несколько случаев наследственного заболевания, занимающего промежуточное положение между прогерией детской и взрослых, и назвал его «метагерия».

Описаны также и другие многочисленные генетически обусловленные прогероидные синдромы: Видемана-Раутенштрауха, Блума, рестриктивная дермопатия и другие.

Причины

Изучается большое количество факторов, которые могут ускорить физиологический процесс старения, например, экологические факторы, образ жизни, профессиональные и другие. Однако существуют генетически обусловленные формы преждевременного старения (прогерии), при которых скорость патологических изменений, характерных для старения, увеличена во много раз.

Причиной детской прогерии считают врожденную патологию с аутосомно-доминантным типом наследования, связанную с мутацией в гене LMNA. Для развития заболевания достаточно мутированного гена, унаследованного хотя бы у одного из родителей. Этот ген был известен давно, но подробно механизм появления детской прогерии был описан только в 2018 году. Мутация происходит в гене, расположенном в первой хромосоме. В гене закодирована последовательность аминокислот белка преламина А. Данный белок участвует в поддержании каркаса ядер клеток. В результате мутации в 1824 положении гена LMNA происходит замена цитозина на тимин. Это приводит к тому, что из синтезируемого белка «вырезается» часть, и синтезируется измененный преламин А, который получил название прогерин. Прогерин, в отличие от преламина А, не претерпевает дальнейших превращений, а накапливается в ярах клеток, поэтому клетки теряют способность нормально делиться, ткани перестают нормально расти, и развивается их ускоренное старение. Мутация может возникнуть у спонтанно у одного из родителей и затем передаваться последующим поколениям.

Прогерия взрослых впервые была описана немецким студентом-медиком Отто Вернером в 1904 году, когда он наблюдал семью, сочетающих ряд признаков – низкий рост, раннее поседение волос, катаракту и склеродермию. В 1996 году была выяснена генетическая природа данного заболевания, связанная с мутацией в гене WRN. Данный гене расположен в восьмой хромосоме. В этом гене закодирована структура фермента хеликазы. Хеликазы – класс ферментов участвующих в поддержании стабильности клеточного генома, участвующего в разделении двух цепочек ДНК, а также связей в молекуле РНК. На сегодняшний день описано более 80 различных мутаций гена WRN, большинство из которых (65,28%) являются точечными. Мутации в данном гене приводят к нарушению воспроизведения ДНК. Тип наследования прогерии взрослых - аутосомно-рецессивный. Это значит, что для проявления болезни оба родителя должны быть носителями патологических генов, а для того, чтобы болезнь проявилась нужно, чтобы к ребенок получил 2 мутированных гена - один от отца, другой от матери. Если же ребенок получит только один измененный, то он будет «здоровым носителем» болезни.

Методы диагностики

Диагностика прогерии проводится обычно врачом педиатром (детской прогерии) и врачом-генетиком на основании данных анамнеза, клинического осмотра, применения генетических и инструментальных методов обследования. Диагностика направлена на определение клинической формы заболевания, тяжести состояния и возникающих осложнений.

Из анамнеза можно выяснить – наличие у родственников подобных генетических отклонений.

При объективном обследовании могут определяться признаки раннего старения.

Подтверждением наследственного характера болезни является проведение генетического анализа – определение мутаций в генах WRN и LMNA. В крови у больных с детской прогерией отмечается повышенное содержание холестерина и триглицеридов.

Инструментальные методы диагностики – рентгенография, КТ и МРТ различных органов, ЭКГ, ЭХО-КГ, офтальмологические исследования, обследования дерматологом обычно носят второстепенный характер ввиду характерных признаков этих синдромов и проводятся для оценки возникающих осложнений. На рентгенограмме у 80% больных обнаруживается кальцификация мягких тканей, прежде всего в ахилловом сухожилии.

Дифференциальная диагностика синдромов Вернера и Хатчинсона-Гилфорда проводится с другими формами преждевременного старения - неонатальным прогероидным синдром Видемана– Раутенштрауха, прогероидной ламинопатией, прогероидными синдромами, связанными с нарушениями репарации ДНК (пигментная ксеродерма, синдром Коккейна, трихотиодистрофия) и рядом других синдромов (синдромос Секкеля – «птицеголовые карлики», врожденным дискератозом, синдромом Ханхарта).

Основные используемые лабораторные исследования:

• Биохимический анализ крови, включая липидный профиль).
• Поиск мутаций WRN и LMNA в генах во время пренатальной диагностики (хорион, околоплодная жидкость.
• Выявление носительства мутаций WRN и LMNA в генах у будущих родителей при планировании беременности.

Основные используемые инструментальные исследования:

• УЗИ органов брюшной полости (печень, поджелудочная железы, селезенка, почки).
• МРТ и КТ печени, поджелудочной железы, селезенки, головного мозга
• Осмотр врачом-офтальмологом.
• ЭХО-КГ сердца.

Лечение

Патогенетического лечения детской прогерии в настоящее время не существует.

Были проведены предварительные исследования препарата «Лонафариб», изначально разработанного для лечения рака, но оказавшегося эффективным в отношении прогерии. У всех больных прогерией наблюдалось улучшение по одному из четырех параметров: происходило повышение массы тела, улучшался слух, состояние костных структур, повышалась эластичность кровеносных сосудов.

Для улучшения качества и продления жизни назначают симптоматическое лечение - антиоксидантные препараты, витамин Е и другие лекарства. Для лечения липодистофии, развивающейся при синдроме Хатчинсона–Гилфорда, назначают подкожное введение метрелептина – синтетического аналога лептина, который нормализует липидный профиль и содержание углеводов.

Начиная с 2009 г., многочисленные исследования на мышах продемонстрировали способность антибиотика рапамицина замедлять проявления естественного процесса старения даже при начале терапии на поздних этапах жизни.

В экспериментах на мышах проведена генная терапия, которая продемонстрировала значительное снижение экспрессии мутантного белка прогерина, улучшение структуры и морфологии ядра, а также замедление старения фибробластов.

Осложнения

К основным осложнениям можно отнести раннее развитие атеросклероза с исходом в инфаркт миокарда и инсульт, высокий риск злокачественных новообразований, сахарный диабет, поражение костной ткани (нарушение фосфорно-кальциевого обмена) и метастатическая кальцификация мягких тканей.

Профилактика

Очень важно выявить наличие «патологического гена» у будущих родителей перед принятием ими решения завести ребенка и при планировании беременности.

Другой способ определить возможность развития болезни - уже в период беременности) – выявление мутаций у плода путем взятия ворсин хориона (часть плаценты забирается через шейку матки или через брюшную стенку) или при проведении амниоцентеза. Последняя методика заключается в исследовании клеток плода, находящихся в околоплодной жидкости, получаемых после прокола зародышевой оболочки.

У пациента с прогерией для профилактики низкотравматичных переломов в комбинации назначают бисфосфонаты, препараты витамина D и кальция.

Советы пациенту

Перед принятием решения о деторождении парам при необходимости нужно пойти медико-генетическое консультироване.