Шванноматоз
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Шванноматоз – наследственное/генетическое заболевание, характеризующееся появлением множественных новообразований – шванном, которые чаще всего поражают периферические, спинномозговые нервы и реже краниальных нервы (черепные нервы). Для этого заболевания характерно образование множественных шванном при отсутствии критериев нейрофиброматоза II типа.
Шванноматоз наследуется аутосомно-доминантно и связан с мутацией гена SMARCB1 или гена LZTR1. Шванноматоз, связанный с LZTR1 и SMARCB1, характеризуется предрасположенностью к развитию множественных шванномозных образований, не являющихся внутрикожными.
Шваннома – это доброкачественная опухоль оболочек нервов, возникающая из практически или полностью дифференцированных шванновских клеток – клеток нервной ткани, из которых формируется оболочка длинных отростков нервных клеток и ганглиев. Обычно шванномы возникают после 30 лет. Чаще они появляются у людей в возрасте между вторым и четвертым десятилетием жизни.
Шванномы – это медленно растущие опухоли, часто бессимптомные, могут быть случайными находками при визуализирующих исследованиях. В большинстве своем, этот безболезненные образования, однако, при шванноматозе пациенты могут испытывать болевые ощущения. Наиболее распространенным симптомом при шванноматозе является локализованная или диффузная боль. Спинальные шванномы вызывают сенсорные симптомы, вестибулярные – потерю слуха и головокружение.
Наиболее частой локализацией шванном являются периферические нервы в коже и подкожных тканях головы и шеи или сгибательной поверхности конечностей. Большинство шванном представляют глубоко расположенные новообразования, возникающие в конечностях, в области головы и шеи, забрюшинном пространстве, а также заднем средостении. Шванномы обнаруживаются также в толстом кишечники, поджелудочной железе, легких, печени и других органах. Шваннома является преобладающей опухолью не только при шваннаматозе, но и при нейрофиброматозе II типа и их проявления совпадают. В этой связи шванноматоз часто классифицируется как третья форма нейрофиброматоза. Но генетически – это разные заболевания.
Множественные опухоли периферических нервов могут быть составной частью нескольких наследственных заболеваний, прежде всего, нейрофиброматоза 1-го типа, обусловленного мутациями гена NF1 и сопровождающегося развитием множественных нейрофибром. Для другого заболевания – нейрофиброматоза 2-го типа (мутации в гене NF2) – характерны множественные вестибулярные, кожные, спинальные и периферические шванномы. Собственно, шванноматоз представляет собой отдельное от нейрофиброматоза заболевание, при котором развиваются множественные шванномы спинальных, черепных и периферических нервов, но, как правило, отсутствуют вестибулярные и интрадермальные (на коже) шванномы.
По данным статистики распространенность заболевания варьирует в пределах 1:40.000 - 1:70.000 в общей популяции. По другим данным частота встречаемости шванноматоза может быть равной нейрофиброматозу II типа.
Симптомы
Как правило, клиническая манифестация шванноматоза регистрируется со 2-го по 3-е десятилетие жизни, но имеются случаи раннего начала. Фенотипически шванноматоз сходен с фиброматозом II типа. Признаки нейрофиброматоза I типа - пятна цвета «кофе с молоком» и когнитивные нарушения, при шванноматозе могут отсутствовать.
Не характерно развитие вестибулярной шванномы (опухоль VIII черепного нерва), поэтому по данным ряда исследований больные не страдают от наступления глухоты. Большую часть опухолей составляют шванномы периферических и спинальных нервов – около 90% и более 70% соответственно. Существенно реже встречаются менингиомы/опухоль мозговых оболочек (около 5 %), липомы (11 %) и ангиолипомы (3 %). Шваннома представляет собой 3% среди общего числа всех забрюшинных опухолей, при этом в 5–18% случаев отмечаются ее злокачественные формы.
При шванноматозе в 70% случаев развивается выраженный невропатический болевой синдром, формирование которого связывают с потерей немиелинизированных С-волокон, играющих ведущую роль в формировании болевой чувствительности. Как правило, первыми клиническими симптомами шванноматоза является боль, приобретающая хроническое течение с выраженными болевыми ощущениями. Боль является очень распространенным сопутствующим заболеванием у лиц с шванноматозом, связанным с LZTR1 или SMARCB1, и не всегда может локализоваться в месте расположения шванномы. Также в ряде исследований показано, что у пациентов с мутацией в гене LZTR1 наблюдается более интенсивный болевой синдром.
Ранее полагали, что билатеральные вестибулярные шванномы наблюдаются только при нейрофиброматозе II типа, но было показало, что пациенты с шванноматозом могут иметь фенотип, идентичный фенотипу при нейрофиброматозе II типа. В зависимости от расположения шванном могут развиваться различные клинические появления, что часто зависит от размера опухоли. При развитии шванномы в преддверно-улитковом нерве наблюдаются вестибулярные и слуховые расстройства различной степени выраженности. Определяется односторонняя нейросенсорная тугоухость, пациент начинает плохо различает звуки, возможно легкое головокружение. При вовлечении тройничного нерва определяется нарушение чувствительности на лице.
При поражении периферических нервов, клиническая картина будет отражать появление симптомов выпадения функции пораженного нерва.
Помимо шванном у 5% пациентов со шванноматозом присутствуют менингиомы, тогда как при нейрофиброматозе 2-го типа менингиомы выявляются у 50% пациентов. По данным ряда исследований менингиомы обнаруживались у пациентов со шванноматозом, связанным с мутациями в гене SMARCB1 и риск злокачественных новообразований повышен при обнаружении изменений в этом гене.
Формы
Шванноматоз - это редкая форма нейрофиброматоза для которого характерно образование множественных шванном при отсутствии критериев нейрофиброматоза II типа.
Нейрофиброматозы – группа наследственных заболеваний, характеризующихся появлением множественных доброкачественных и реже злокачественных опухолей центральной и периферической нервной системы. В настоящее время группа включает 3 нозологии: нейрофиброматоз I типа, нейрофиброматоз II типа и шванноматоз.
Причины
Причиной шванноматоза считают наличие мутаций в двух генах - SMARCB1 и LZRT1, расположенных на длинном плече 22-й хромосомы. Эти гены рассматривают как гены-супрессоры опухолей. Большая часть всех случаев обусловлена de novo мутациями, семейные формы составляют 13–25 % всех случаев.
Ген SMARCB1кодирует один из белков, входящих в сложные комплексы, которые регулируют работу наследственной информации. Комплексы взаимодействуют с транскрипционными факторами (контроль синтеза мРНК), тем самым влияя на экспрессию генов, процессы дифференцировки и созревания клеток.
Показано, что ген SMARCB1 может быть рассмотрен как ген-супрессор опухолевого роста, а изменения в данном гене (мутации, делеции), наряду с доброкачественными новообразованиями вызывают развитие злокачественных рабдоидных опухолей (высокоагрессивные опухоли). Такие гены грают важную роль в канцерогенезе и кодируют белки, осуществляющие ремоделинг хроматина. Мутации в этих генах задействованы в развитии как наследственных, так и спорадических онкологических заболеваний. Такие генетические нарушения могут также вызывать развитие менингиомы, мезотелиомы, глиомы, а также карцином толстого кишечника, почки и других органов. До половины от всех случаев диагностированного семейного шванноматоза и около 10 % спорадических случаев обусловлены мутацией в гене SMARCB1.
Шванномы могут также возникать при мутациях в гене LZTR1. Показано, что если у пациентов с семейным шванноматозом не обнаруживаются мутации, характерные для нейрофиброматоза II типа, то в 80% случаев выявляются мутации в гене LZTR1.
Методы диагностики
Диагностика шванноматоза проводится онкологом, отоларингологом, специалистами других областей медицины - неврологом, офтальмологом, хирургом и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра, применения лабораторных и инструментальных методов обследования.
Основу диагностики шванноматоза составляют клинические критерии, которые включают два вида критериев:
- Критерии MacCollin от 2005 года;
- Диагностические критерии International Schwannomatosis Workshop от 2013 года.
Согласно критериям от 2005 года несомненный диагноз выставляется при наличии: возраст более 30 лет; обнаружены две и более неподкожные шванномы; отсутствует вестибулярная шваннома; не обнаружены патогенные мутаций в гене NF2 (связанного с нейрофиброматозом II типа); у пациента имеется родственник 1-й линии с шванноматозом; в наличии невестибулярная шваннома. Возможный диагноз выставляется в случае: возраст менее 30 лет; обнаружены две и более неподкожные шванномы; отсутствуют вестибулярные шваномы; не обнаружены патогенные мутации в гене NF2. Возможный диагноз также выставляют: возраст более 45 лет; имеются две и более неподкожные шванномы; отсутствуют симптомы поражения VIII пары нервов; не обнаружены мутации в гене NF2.
Несмотря на то, что патология развивается в результате 2-х мутаций, основным генетическим тестом при выраженном шванноматозе и отсутствии вестибулярных шванном является секвенирование кодирующей части SMARCB1.
Для визуализации опухолей и постановке первичного диагноза основным методом методам инструментальной диагностики является магнитно-резонансная томография (МРТ) и компьютерная томография (КТ).
Основные используемые лабораторные исследования
- Выявление мутаций в гене SMARCB1.
- Гистологическое исследование тканей опухоли.
Основные используемые инструментальные исследования
- Магнитно-резонансная томография.
- Офтальмологические методы исследования.
- Аудиометрия, электрокохлеография.
Лечение
При бессимптомном течении шванноматоза проводится динамическое наблюдение. При развитии болевого синдрома проводят купирование боли. При сдавлении нервов и выраженном болевом синдроме необходимо хирургическое вмешательство.
Осложнения
Наиболее тревожащим симптом при шванноматозе является изнуряющий болевой синдром. При развитии менингиомы регистрируются различные неврологическое проявления – головная боль, нарушение зрения и слуха, судорожные приступы, нарушение движений и др.
Профилактика
Профилактики шванноматоза не существует. При планировании беременности при наличии в семье случаев болезни следует пройти медико-генетическое консультирование.