Синдром Аарскога-Скотта
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Синдром Аарскога-Скотта (лице-пальце-генитальный синдром, фациодигитогенитальная дисплазия) – наследственное заболевание, клинически характеризующееся триадой основных диагностических признаков в виде изменений морфологии лица, наличии множественных аномалий скелета и дефектов урогенитальной системы.
При этом заболевании отчетливо определяются лицевые признаки, брахидактилия, аномалии со стороны мочеполовой системы, гипогонадизм и диспропорционально низкий рост акромелического типа. В ряде случаев наблюдается нарушение речи и умственная отсталость.
Это генетическое заболевание, которое наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. Причиной болезни является нарушение в гене FGD1, расположенного на Х-хромосоме (половой хромосоме). Женщины обладает двумя Х хромосомами (нормальный кариотип с числом хромосом – 46, ХХ), мужчина одной Х хромосомой и одной - Y (46, XY). В FGD1 закодирована последовательность белка, изменения в котором, в коечном итоге, приводят к многочисленным дефектам развития многих органов. Симптомы заболевания при таком типе наследования в основном проявляются у мужчин, поскольку у них имеется только одна Х-хромосома (другая половая хромосома Y), тогда как у женщин две Х-хромосомы и если дефектный ген в одной из них, то нормальный ген на другой хромосоме будет компенсировать это нарушение. У женщины-носительницы дефектного гена шанс передать заболевание составляет 50%. При рождении дочери она может быть здоровой при получении неизмененной одной из Х-хромосом, или как и мать, получив дефектную хромосому (в данном случае измененный ген FGD1) стать носительницей болезни. Поскольку синдром Аарского является Х-сцепленным рецессивным заболеванием, то он полностью проявляется у мужчин и имеет легкие признаки у многих женщин-носительниц.
Первые данные о существовании подобного синдрома относятся к 1970году, когда норвежским педиатром эндокринологом Дагфинн Аарског (Dagfinn Aarskog, 1928-2014) в одной из семей было проведено описание необычной редкой патологии, представляющей собой сочетание нескольких основных симптомов и ряд сопутствующих. Синдром получил название в честь своего первооткрывателя. Несколько позже педиатром из США Чарлсом Скоттом (Charles I Scott) в 1971 году было описание подобного случая и патологию также называют - синдром Аарскога-Скотта.
Это редкое заболевание и четко установить его распространенность представляется трудной задачей. Полагают, что его частота в раной степени проявления клинических симптомов может составлять 1 : 25.000 населения и более с преимущественным поражением мужчин, матери которых были носителями дефектного гена.
Продолжительность жизни пациентов для ряда некоторых из них с синдром Аарскога считается нормальной, поскольку при изучении истории жизни часть людей доживали до преклонного возраста. С возрастом аномалии лица несколько нивелируются, что маскирует симптомы. Лицо удлиняется, а широкий лоб и гипертелоризм становятся не так очевидными.
Симптомы
С рождения определяются заметные признаки наличия синдрома Аарскога-Скотта. Фенотипически (по внешнему виду) заметны изменения лица – лоб широкий, мыс вдовы (изменение линии роста волос на лбу) , гипертелоризм глаз (широко расставленные глаза), антимонголоидный разрез глаз и блефароптоз (опущение верхнего века). Характерным признаком является маленький подбородок, под нижней губой нередко определяется поперечная складка, нос короткий с вывернутыми ноздрями, небольшие уши обычной формы, которые могут быть широко посажены. Рот широкий с тонкими губами V-образной формы с небольшим подъемом уголков рта.
При данном синдроме определяются характерные признаки нарушения роста костной ткани/скелетной, включая зубную ткань. Как правило, рост взрослых пациентов не выше 160 -170 см. Лица мужского пола в младенчестве и детстве растут медленно, а в позднем подростковом и взрослом возрасте достигают меньших значений проста в популяции. Гормональный статус обычно в норме, но костный возраст на несколько лет отстает от возраста по росту.
Часто выявляются брахидактилия и варусное искривление среднего отдела стопы. Руки и пальцы короткие (поэтому туловище по отношению к конечностям длинное), между пальцами могут быть небольшие кожные перепонки. Ладони широкие, стопы с разболтанностью суставов, плоскостопие, на ладонях четырехпальцевая поперечная складка, а также отсутствие сгибательной складки на V пальцах, утолщение в межфаланговых суставах. Пальцы часто находятся в позиции со сгибанием в пястно-фаланговых суставах, переразгибанием в проксимальных суставах пальцев и сгибанием в дистальных суставах, что особенно видно при попытке расширить и раздвинуть пальцы. Пальцы на ногах также короткие и зачастую имеют луковицеобразные концевые фаланги. Все суставы могут быть необычайно гиперподвижны. Страдают шейные позвонки и чрезмерная подвижность шейного отдела позвоночника. Гипоплазия первого шейного позвонка и зубовидного отростка второго шейного позвонка с развитием нестабильности шейного отдел позвоночника, слияние тел позвонков, выпадение межпозвоночных дисков и слабость связок могут привести к компрессии (сдавлению) спинного мозга, как в детском возрасте, так и у взрослых. При компрессии спинного мозга определяются задержка моторного развития, нарушения походки, парестезия, гиперрефлексия и болевой синдром.
Во многих случаях возникает воронкообразная грудная клетка.
Нарушение роста зубов заключались в задержке прорезывания, гиподонтии (уменьшение количества зубов), определяется обширный кариес.
Не менее отягощенными по течению является изменения в мочеполовой системе, что служит диагностическим признаком синдрома Аарскога-Скотта. При осмотре пациентов более че в 75% случаев видна шалевидная мошонка (мошонка окружает пенис) и у половины больных определяется неопущение яичек. Грыжи обычно встречаются в паховой области (более чем в 50% случаев) и реже – в пупочной (25% -50%). Половое развитие может задерживаться, но, как правило, происходит полное половое созревание и пациенты имеют возможность к деторождению.
Изменения органов зрения заключается в формировании косоглазия, дальнозоркости, астигматизма, ограничение взгляда вверх. При осмотре выявляется извитость кровеносных сосудов сетчатки.
При синдроме Аарскога-Скотта выявляются особенности развития и поведения. В ряде случаев, в начале развития дети отстают от сверстников. Нарушение психики значительно варьирует – от задержки психического развития и речевого развития до умственной отсталости.
Среди мужчин около 10% с данным синдромом имеют умственную отсталость средней степени, около 20% - легкую умственную отсталость (IQ 50-70). В других исследованиях было обнаружено, что умственная отсталость наблюдается в исключительных случаях. Определенную проблему может создавать синдром гиперактивности и дефицита внимания.
У женщин-носительниц нередко регистрируется легкое проявления симптомов синдрома – в меньшей степени выражены черепно-лицевые аномалии, не так заметен гипертелоризм, однако в большинстве случаев женщины имеют небольшой рост. В ряде случаев определяется короткопалость/ брахидактилия (недоразвития рук и ног, укорочение пальцев), типичная постановка пальцев с переразгибанием проксимальных межфаланговых суставов и сгибанием дистальных суставов.
Формы
Синдром Аарскога-Скотта может проявляться различными аномалиями частота которых варьирует. Например, брахидактилия (недоразвитие пальцев на руках и ногах), аномалии зубов, шалевидная мошонка, низкий рост, широкий рот, уменьшение нижней челюсти выявляют более чем у 75% пациентов, тогда как сращение пальцев, широкий лоб, вдовий мыс, разболтанность суставов, паховая грыжа, крипторхизм и ряд других признаков определяются в интервале 50%-75%. Такие признаки как - аномалии шейного отдела позвоночника, пупочная грыжа выявляются в интервале 25% -50%, тогда как порок сердца и аномалии глаз менее чем в 25% случаев диагностированного синдрома.
Причины
Генетической основой синдрома Аарскога-Скотта является ген FGD1, расположенный на половой - Х-хромосоме (участок Xp11.22.).
В настоящее время в этом гене обнаружено более 100 различных мутаций, большинство из которых приводит к уменьшению длины белка.
FGD1 кодирует GEF (guanine exchange factor, фактор обмена гуаниновых нуклеотидов), который специфически активирует фермент - ГТФазу CDC42. Активная форма CDC42 регулирует множество внутриклеточных процессов, включая организацию цитоскелета, поляризованный транспорт протеинов и т. д. Дефекты белка, кодируемые геном, как полагают, приводят к нарушению дифференцировки клеток с развитием множественных аномалий скелета. В ряде работ показано, что экспрессия белка геном FGD1 определяется в аппарате Гольджи (одна из структур внутри клетки), плазматической мембране и элементах эндосомального пути. Это указывает на важную роль этого белка в регуляции транспорта белков и механизмов эндоцитоза (захват клеткой вешнего материала и продвижение внутрь клетки). Одним из видов эндоцитоза является фагоцитоз – поглощение некоторыми клетками крови чужеродных веществ. В экспериментах показано, что ген экспрессируется в надхрящнице, суставных капсулах и хрящах.
Дефицит FGD1 вызывает задержку транспорта протеинов на уровне комплекса Гольджи, а именно происходит задержка выхода из комплекса Гольджи таких протеинов, как трансмембранный VSVG и проколлаген I типа, а это влияет на дифференцировку тканей, что сопровождается множественными дефектами развития при формировании скелета.
Методы диагностики
Диагностика синдрома Аарскога-Скотта проводится врачом неонатологом, педиатром, врачом-генетиком и проводится на основании осмотра пациента, данных семейного анамнеза, наличия характерных клинических симптомов, лабораторных и инструментальных исследований.
Обычно диагноз синдрома Аарского ставится на основе клинических данных. В большинстве случаев, особенности черепно-лицевых, скелетных аномалий и патологии гениталий достаточно, чтобы поставить диагноз.
Диагноз можно поставить на основании наличия следующих аномалий, которые обнаруживаются более чем в 75% случаев – низкий рост, гипертелоризм, брахидактилия, шалевидная мошонка, аномалии зубов, лицевые дисморфизмы (короткий нос, вывернутые ноздри, небольшие чашеобразные уши, маленькая нижняя челюсть, тонкая верхняя губа). Следует учитывать, что клинические признаки не являются специфичными только для этого синдрома. Поэтому их важно оценивать в совокупности.
Для подтверждения диагноза проводят молекулярно-генетическое исследование методом прямого секвенирования гена FGD1 с целью выявления мутаций. Хотя только около 20% человек с клиническим диагнозом будут иметь мутации гена FGD1. Если мутация не обнаруживается, наличие синдрома ставится клинически, но причины и точность диагностики остаются сомнительными. У женщин при помощи данного метода можно выявить носительство дефектного гена.
Для выявления поражений в костной системе применяют рентгенологическое исследование и магнитно-резонансную томографию. С их помощью проводят оценку костного возраста, определяется укорочение длинных костей, гипоплазия средних фаланг пятых пальцев, возможны признаки компрессии спинного мозга при поражении шейных позвонков,
Офтальмологом и стоматологом проводятся офтальмологическая оценка нарушений органов зрения и изменения в полости рта.
Хирургом проводится оценка наличия крипторхизма и паховой грыжи.
Основные используемые лабораторные исследования
- Выявление мутаций в гене FGD1 (секвенирование).
Основные используемые инструментальные исследования
- Рентгенография (определение костного возраста).
- Магнитно-резонансная томография (МРТ).
Лечение
Поскольку заболевание обусловлено генетическими изменениями, то специфической терапии синдрома Аарскога-Скотта в настоящее время не существует.
Цель лечения – возможное устранение аномалий развития. При сложных поражениях косной системы может потребоваться хирургическая коррекция. Хирургической стабилизации шейного отдела позвоночника проводится при наличии признаков сдавления спинного мозга. Лечение крипторхизма и паховой грыжи проводится стандартными хирургическими методами.
При поражении органов зрения для коррекции назначают ношение очков, при косоглазии и выраженном птозе проводят хирургическую коррекцию пороков. Патология зубцов нуждается коррекции методами врача-ортодонта и стоматолога.
При наличии у детей признаков снижения интеллекта применяются программы стимуляции, которые могут улучшить состояние маленьких детей с задержкой развития. При гиперактивности и дефиците внимания назначают поведенческую терапию, иногда сочетании с лекарственной поддержкой.
Осложнения
У многих пациентов с синдромом Аарскога-Скотта прогноз для жизни благоприятный. По мере взросления некоторые признаки синдрома ослабевают. В небольшом числе случаев регистрируется умственная отсталость. Среди детей, у которых обнаруживается снижение интеллекта, диагностируется дефицит внимания и синдром гиперактивности, что создает проблемы при обучении.
Профилактика
Профилактики синдрома Аарскога-Скотта не существует. При планировании ребенка в семье, в которой были диагностирован данный синдром, нужно пройти генетическое консультирование. При помощи методов молекулярной диагностики проводят выявление мутаций в гене FGD1 у родственников.