Синдром гипериммуноглобулина Е: признаки, симптомы, причины и лечение

Описание

Синдром гипериммуноглобулинемии Е (гипер-IgE синдром, синдром Джоба, синдром Бакли) - первичный иммунодефицитный синдром, сопровождающийся повышением содержания иммуноглобулина Е (IgE) в крови.

Гипер-IgE-синдром – редкое первичное иммунодефицитное заболевание с неизвестной этиологией, характеризующееся дефектами иммунной системы, соединительной ткани, скелета, головного мозга и сосудистыми нарушениями возникающее вследствие генетической мутации в гене STAT3 и дисрегуляции цитокинов иммунной системы. В гене STAT3 закодирован белок, который является компонентом сигнального пути JAK/STAT, необходимого для экспрессии множества цитокинов, Flt3-лиганда, макрофагального и гранулоцитарного колониестимулирующих факторов, лептина и гормонов роста.

Имеется следующее определение синдрома гипериммуноглобулинемии Е - это мультисистемное, аутосомное заболевание, характеризующееся первичным иммунодефицитным состоянием, повторными стафилококковыми абсцессами кожи и мягких тканей с «холодным» течением, пневмониями с исходом в пневматоцеле (легочные буллы/пространство в легких, заполненное воздухом), чрезвычайно высокими показателями IgE (более 1000 ЕД/мл, в норме менее 130 ЕД/мл), эозинофилией, специфическими аномалиями соединительной ткани, скелета и зубной эмали.

Следует сказать, что самая частая причина повышения содержания IgE сыворотки крови это реакция гиперчувствительности 1-го типа, которая лежит в основе таких аллергических заболеваний, как аллергический ринит, атопический дерматит, пищевая аллергия, бронхиальная астма, некоторые виды крапивницы (гастроинтестинальная крапивница), анафилактический шок, ангионевротический отек (отек Квинке). Нередкой причиной гипер-IgЕ синдрома является глистная инвазия, при которой IgЕ и эозинофилия принимает участие в защитном противогельминтном иммунитете. При некоторых острых респираторных вирусных инфекциях - респираторно-синтициальная, риновирусная, парагрипп и грипп также происходит индуцирование синтеза IgE.

В отличие от этих состояний гипер-IgE синдром относится к определенному первичному иммунодефициту, для которого характерно мультисистемное поражение в виде частых, жизнеугрожающих бактериальных и грибковых инфекций, специфического вида больных, аномалий развития костной и соединительной тканей. Высокая концентрация IgE часто выявляется у больных с первичными иммунодефицитами, которые сопровождаются нарушением иммунитета, связанного с функциями Т-клеток. Гиперпродукцией IgE сопровождаются многие синдромы - Джоба, Вискотта–Олдриджа, Омена, Нетертона, Ди Джорджа, селективный дефицит IgА, IPEX-синдром, У клинически здоровых пациентов повышение содержания IgE встречается редко, по данным статистики не более чем в 10-15% случаев.

Первичные иммунодефициты – это наследственные заболевания, обусловленные грубым нарушением функций различных звеньев иммунитета. Частота встречаемости в зависимости от формы составляет от 1:10.000 до 1:200.000. Они являются результатом генетических дефектов, приводящих к нарушению пролиферации, дифференцировки и функций иммунокомпетентных клеток. Типичными проявлениями первичных иммунодефицитных состояний являются тяжело протекающие инфекции (вирусные, грибковые и бактериальные), аутоиммунные нарушения и высокая вероятность развития злокачественных новообразований.

Синдром гипериммуноглобулинемии Е впервые был описан впервые в 1966 году американским педиатром Старки Дэвис (S.D. Davis). Им были описаны случаи у нескольких пациентов, которые характеризовались триадой симптомов - экзематозный дерматит, рецидивирующие инфекции кожи и легочные инфекции. В литературе это заболевание иногда стали называть «синдром Иова»/«Job’s syndrome», по имени библейского персонажа, тело которого было покрыто гнойниками. В 1972 году Ребекка Бакли (R.H. Buckley) с соавторами описали схожие случаи со склонностью к инфекциям, дерматитом, характерным чертами лица, экземой, рецидивирующими фурункулами и пневмониями и чрезвычайно высоким содержанием IgE. Они признали повышение концентрации иммуноглобулина Е (IgE) частью клинического спектра, впоследствии приводящего к развитию гипер-IgE-синдрома.

Клинически синдром гипер-IgE характеризуется развитием инфекционной патологии, что проявляется высокой подверженностью тяжелым стафилококковым инфекциям с хроническими кожными поражениями, похожими на экзему и развитием холодных абсцессов. Обычно тяжелые бактериальные инфекции развиваются уже в первые месяцы жизни, особенно тяжело протекают заболевания легких.

В последующие годы был описан мультисистемный характер данной патологии. В 2007 году определен аутосомно-доминантных характер мутаций в гене STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3), являющегося передатчиком сигнала и активатора транскрипции в качестве связующего звена между рецидивирующими инфекциями и патологией соединительной ткани.

Большинство случаев развитие болезни спорадично, в то же время имеются указания и на семейный характер данного синдрома. Гипер-IgE синдром встречается с одинаковой частотой среди лиц обоего пола.

Симптомы

Клинически синдром гипер-IgE характеризуется развитием инфекционной патологии, что проявляется высокой подверженностью тяжелым стафилококковым инфекциям с хроническими кожными поражениями, похожими на экзему. Характерным клиническим проявлением является экземоподобный дерматит, который появляется в раннем возрасте. Тяжесть клинических проявлений при внешнем сходстве с атопическим дерматитом не зависит от диеты и времени года. Считают, что для синдрома гипер-IgE не характерны симптомы респираторной аллергии. Обычно тяжелые бактериальные инфекции развиваются уже в первые месяцы жизни, особенно тяжело протекают заболевания легких. Повреждение паренхимы легких напоминает изменения при муковисцидозе. Гнойный процесс в легких часто осложняется бронхоэктазами и пневматоцеле. Возможно вялотекущее воспаление, на что указывает наличие холодных абсцессов. Холодные абсцессы с большим объемом поражения, протекают без выраженных общих проявлений и интоксикации.Они отличаются отсутствием покраснения и повышения местной температуры, что является особенностью данного заболевания. При гипер-IgE-синдроме также повышена восприимчивость к немицелиальным формам инфекции, в том числе к пневмоцистной пневмонии и диморфным грибам. Пневмоцистная пневмония может развиться в младенческом возрасте.

Инфекционные поражения кожи у детей с синдромом гипер-IgE появляются с первых дней жизни. У больных с данным синдромом имеется предрасположенность к герпетической инфекции, в том числе генерализованной.

При осмотре больных у многих больных обнаруживаются рецидивирующие фурункулы и глубокие абсцессы. У большинства больных регистрируются рецидивирующие отиты, иногда осложненные мастоидитами, хронические синуситы, бактериальные артриты, стафилококковый остеомиелит. Частыми клиническими проявлениями являются кандидоз слизистых оболочек и онихомикоз. Данный иммунодефицит часто сопряжен с инвазивными грибковыми инфекциями - легочным аспергиллезом и висцеральным кандидозом. В типичных случаях больные с синдромом гипериммуноглобулинемии E страдают выраженным дисбактериозом кишечника, что обусловлено его значительной колонизацией стафилококками и дрожжевыми грибами. В свою очередь повреждение тонкого кишечника при дисбактериозе приводит к нарушению его функций, утяжеляя течение заболевания.

Для данной патологии в зависимости от типа передачи болезни установлены аутосомно-доминантный вариант заболевания и аутосомно-рецессивный тип наследования гипер-IgE-синдрома. При этом имеются общие и отличительные признаки.

Заболевание, наследуясь по аутосомно-доминантному типу, проявляется не только нарушением иммунного гомеостаза, но и изменениями зубочелюстного аппарата, костного скелета, соединительно-тканных структур. Для аутосомно-доминантного типа заметны характерные черты лица, которые становятся очевидными в позднем детском и раннем подростковом возрасте. При осмотре выявляется - широкие крылья носа, выступающие лоб и подбородок, у 85% определяется прогнатизм (выступающие вперед челюсти) и сглаженный подбородочный выступ в разных вариациях, грубая кожа и асимметрия лица. Нарушения опорно-двигательного аппарата включают гиперрастяжимость, сколиоз, остеопению и переломы при легких травмах. Гиперрастяжимость суставов может служить причиной дегенеративных заболеваний суставов в молодом возрасте. Патология шейного отдела позвоночника встречается обычно в возрасте 40–50 лет. Почти у всех пациентов имеются отклонения в ротовой полости, в том числе высокое куполообразное небо, фиброзное утолщение срединной линии твердого неба, множественные трещины на языке и слизистой рта.

Аутосомно-доминантная форма гипер-IgE синдрома характеризуется экземоподобными высыпаниями, абсцессами кожи, рецидивирующими синуситами и легочными инфекциями, кожно-слизистым кандидозом и злокачественными новообразованиями. Высыпания обычно возникают на коже головы и лица в первые недели жизни, как правило, в виде гнойничковых или экземоподобных элементов. Высыпания могут разрешиться или персистировать в виде экзематозного дерматита, ассоциированного с золотистым стафилококком. Кроме инфекционной патологии, у большинства больных встречаются аномалии развития зубов.

Течение аутосомно-рецессивного гипер-IgE синдрома имеет свои особенности. При нем не образуются пневматоцеле, не бывает аномалий скелета, аномалий лицевых костей и зубов. В тоже время отмечается большая предрасположенность и упорное течение инфекций. Характерно хроническое течение инфекции Molluscum contagiosum (контагиозный моллюск) с дальнейшим образованием обезображивающих рубцов, а также кожных форм инфекций Herpes simplex и Herpes zoster. Встречаются выраженные неврологические нарушения, вплоть до гемиплегии.

Клинические появления гипер-IgE-синдрома ряд исследователей подразделяю на иммунологические и неиммунологические. К иммунологическим относят – экзема (выявляется у всех пациентов), IgE более 2000 МЕ/мл, эозинофилия, фурункулы, повторные пневмонии, кожно-слизистый кандидоз, сыпь новорожденных. Неиммунологическими проявлениями считают - повреждения слизистой оболочки полости рта, характерное лицо, минимальные травматические повреждения, дилатация или извитость коронарных артерий, гиперинтенсивные очаги в головном мозге, изменения опорно-двигательного аппарата и зубов (гиперрастяжимость, сколиоз, задержка выпадения молочных зубов, переломы при легких травмах), гипертензия, аневризма коронарной артерии, мальформация Киари I типа. Сколиоз может быть значительно выраженным и требовать хирургического вмешательства.

Для больных с гипер-IgE синдромом характерна высокая заболеваемость артериальной гипертонией.

Формы

Исходя из механизма передачи гипер-IgE синдрома выделяют две его формы - аутосомно-доминантный гипер-IgE синдром при котором определенна ключевая роль дефекта гена STAT3 и аутосомно-рецессивный вариант болезни, при котором доказана связь мутаций в гене DOCK8. Обе формы имеют как общие признаки, так и своеобразное течение.

Причины

Гипер-IgE синдром генетически обусловлен. При развитии аутосомно-доминантного гипер-IgE синдрома выявляется дефект гена STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3), а при развитии аутосомно-рецессивного варианта болезни обнаруживаются мутации в гене DOCK8 (dedicator of cytokinesis 8). Мутации в гене STAT3 определяются у более чем 95 % обследованных пациентов.

Патогенез заболевания до настоящего времени также до конца не выяснен. Полагают, что белок STAT3 играет важную роль в передаче сигнала для многих цитокинов, факторов роста и гормонов, что определяет многообразие клинических проявлений гипер-IgE синдрома, включая атопический дерматит с высоким содержанием IgE в крови, а также аномалии костного скелета, зубов и других соединительнотканных структур.

Полагают, что наиболее вероятным и основным механизмом в патогенезе у пациентов с синдромом гипер-IgE является нарушение цитокиновой регуляции продукции IgE и связанных с этим реакций. Возможно выраженные нарушения в продукции цитокинов, затрагивает не только иммунную систему, но и влияют на созревание скелета, синтез коллагена, костный мозг, метаболизм костей.

Установлено, что белок STAT3 отвечает за передачу провоспалительного цитокина IL-6 и противовоспалительных сигналов, обусловленных цитокином IL-10. Показано, что STAT3 играет важнейшую роль для IL 6-опосредованной регуляции Th17 лимфоцитов. Эта субпопуляция лимфоцитов продуцирует провоспалительные цитокины IL 17, которые обеспечивают антистафилококковую защиту и оказывают противогрибковое действие. Мутация в гене STAT3 у пациентов с гипер-IgE синдромом сопровождается нарушенной дифференцировкой Th17 лимфоцитов и низким уровнем синтеза цитокинов IL 17A и IL 17F, которые играют важную роль в привлечении нейтрофилов. В настоящее время описано более 30 мутаций, которые приводят к экспрессии аномального белка STAT3, который не способен осуществлять нормальные функции, в результате чего развивается неадекватный иммунный ответ.

Однако восприимчивость к инфекции нельзя объяснить только гиперпродукцией IgE, поскольку его повышенное содержание характерно для заболеваний аллергической природы, которые не сопровождаются развитием тяжелых рецидивирующих бактериальных инфекций. У некоторых больных отмечается дефицит Т-супрессоров и NK-клеток. У части больных отмечается недостаточность Т-хелперов 1-го типа, что приводит к нарушению синтеза интерферона (IFN), прежде всего иммунорегуляторного IFNγ. Некоторые исследователи предполагают, что в основе патогенеза лежит аллергический ответ на золотистый стафилококк, дрожжевые грибы и вирусы герпеса.

Белок DOCK8 участвует в клеточной миграции, клеточной адгезии, фагоцитозе, развитии и функционировании Т- и В-клеток, поэтому его недостаточность при аутосомно-рецессивном варианте болезни приводит к снижению резистентности к грибковому, бактериальному и, в особенности, вирусному инфицированию. Он также изменяет один из путей активации STAT3 в В-клетках.

Ускоренная гибель нейтрофилов, связанная с их повышенным лизисом под влиянием Staphylococcus aureus у больных с STAT3-дефицитными состояниями, приводит к деструкции тканей.

Полагают, что сосудистые нарушения при гипер-IgE синдроме могут быть связаны с нарушением ферментов – матриксных металлопротеиназ, которые регулируют ремоделирование тканей и трансформирующего фактора роста β (TGF-β).

Рецидивирующие синусно-пульмональные инфекции при гипер-IgE-синдроме преимущественно бывают вызваны золотистым стафилококком, реже ассоциированы с пневмококком и гемофильной палочкой.

Методы диагностики

Диагностика гипер-IgE синдрома проводится врачом-терапевтом, иммунологом, врачами других специальностей (пульмонологом, аллергологом) и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра, применения лабораторных и инструментальных методов обследования.

Для проведения дифференциального диагноза используют оценочный лист, содержащий 20 лабораторных и клинических признаков, степень выраженности каждого оценивается по 10-балльной шкале. Диагностическим является значение в 40 баллов и выше. При аллергологическом обследовании больных атопические реакции на пищевые, ингаляционные, бактериальные и грибковые аллергены, как правило, не выявляются.

При выполнении методов лабораторной диагностики у всех пациентов с гипер-IgE синдромом определяется крайне повышенное содержание иммуноглобулина Е в крови – более 2000 МЕ/мл, при норме у взрослых до 120 МЕ/мл). Содержание IgG, IgA, IgM, как правило, в пределах возрастной нормы, но содержание IgA может быть как нормальным, так и низким. В клиническом анализе крови у небольшой части больных обнаруживается нейтропения, число лимфоцитов обычно нормальное. На фоне нормального или повышенного содержания лейкоцитов выявлялась эозинофилия периферической крови, у некоторых пациентов возможно развитие анемии. В ряде исследований у всех больных присутствуют антитела к золотистому стафилококку и дрожжам рода Candida.

При фенотипировании лимфоцитов выявляется уменьшение содержания субпопуляций Т-клеток (CD45RO+), существенно снижено количество Т-клеток (Th17-клетки), продуцирующих ИЛ-17, снижено количество CD27+ B-клеток. Значительное число клинико-иммунологических проявлений гипер-IgE синдрома свидетельствует о том, что генетические нарушения в STAT3 и DOCK8 оказывают влияние не только на синтез IgЕ, но и на другие системы организма.

При микробиологическом исследовании у пациентов с синдромом гипер-IgE высеваются золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus ) и гемофильная палочка (Haemophilus influenzae), при рецидивирующем течении легочных кист может выявляться рост синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa) и аспергилл.

При проведении мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) у больных с гипер-IgE синдромом часто обнаруживается частые признаки болезни - аневризмы и извитость коронарных артерий, что подчеркивается связь гипер-IgE синдрома с сосудистыми аномалиями. Примерно у 70% пациентов с гипер-IgE синдромом имелась дилатация или извитость коронарных артерий. При МРТ головного мозга у большинства пациентов с гипер-IgE синдромом выявляется локальная гиперинтенсивность.

Основные используемые лабораторные исследования

Определение содержания IgE в сыворотке крови.
Клинический анализ крови.
Посев материала больных (стафилококки, грибы).
Выявление мутаций в генах STAT3 и DOCK8.

Основные используемые инструментальные исследования

Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) сосудов.
Магнитно-резонансная томография (МРТ).

Лечение

Методов, устраняющих причину развития гипер-IgE синдрома в настоящее время не существует. Терапия гипер-IgE-синдрома заключается в надлежащем уходе за кожей, профилактике и интенсивном лечении бактериальных и грибковых инфекций, дренировании абсцессов. Длительное использование системных антибиотиков, противогрибковых препаратов позволяет уменьшить кожные и респираторные инфекции.

Профилактическое назначение антибиотиков против золотистого стафилококка (например, триметоприм + сульфаметоксазол) способствует значимому снижению частоты пневмоний и ее осложнений. Прекращение антибактериальной терапии часто приводит к рецидиву заболевания. Уход за кожей, как правило, включает профилактическое назначение антистафилококковых антибиотиков и санацию хлоргексидином, которые уменьшают проявления экзематозного дерматита и предотвращают развитие холодных абсцессов. Поскольку высыпания при данном синдроме могут персистировать в виде экзематозного дерматита, ассоциированного с золотистым стафилококком, то антистафилококковая терапия и применение топических антисептиков могут быть очень эффективны. Повторное появление фурункулов можно предотвратить при помощи тщательного ухода за кожей и проведения поддерживающей антистафилококковой терапии

Ряд авторов сообщали об эффективности плазмафереза у больных с дерматитом и инфекциями.

Показан положительный эффект циклоспорина А (антидепрессант) - значительное улучшение клинического состояния больных, снижение содержания IgE сыворотки, улучшение хемотаксической функции нейтрофилов. В ряде исследований показано, что моноклональные антитела к IgE, например, омализумаб приводят к снижению содержания IgE сыворотки с уменьшением проявлений атопии (повышенная реакция организма на аллергическое воздействие). При тяжелом течении инфекционного процесса применяют интерферон гамма.

Существуют работы в которых показан положительный результат при трансплантации стволовых клеток, как при аутосомно-доминантной, так и аутосомно-рецессивной форме гипер-IgE синдрома. Полагают, что при аутосомно-рецессивном варианте заболевания трансплантация костного мозга позволяет предотвратить развитие жизнеугрожающих осложнений, включая развитие злокачественных новообразований.

Осложнения

Развитие гнойного процесса в легких часто осложняется бронхоэктазами и пневматоцеле, возможно также развитие сепсиса. Пневматоцеле и гематологические осложнения чаще встречались у больных с STAT3-генной мутацией. Присоединение вторичных инфекций являются основной причиной смертности. Удаление части легкого при пневматоцеле снижает риск развития вторичной инфекции и кровохарканья, но возможны осложнения в виде формирования бронхоплеврального свища и ателектазов, что в свою очередь, приводит к инфицированию плевральной полости и хронической инфекции. У пациентов с гипер-IgE синдромом повышен риск развития онкологических, особенно лимфопролиферативных, заболеваний.

Синдром гипериммуноглобулина Е