Синдром кошачьего крика (синдром Лежена)

Описание

К основным типичным клиническим проявлениям синдрома в детском возрасте относят – микроцефалия (череп малых размеров), характерный вид лица, умственная отсталость всегда глубокая, снижение мышечного тонуса (общая мышечная гипотония), нарушение координации движений, короткая шея, недоразвитая нижняя челюсть, нарушение зрения. К частым признакам относят антимонголоидный разрез глаз и гипертелоризм. Одним из характерных признаков этой патологии является плач новорожденного, похожий на мяуканье кошки, откуда и пошло одно из основных названий данного синдрома. Одним из характерных проявлений заболевания является стеноз или атрезия пищевода на различных уровнях.

Заболевание относят к хромосомным патологиям. Хромосомные болезни – это наследственные заболевания, сопровождающиеся изменением числа или структуры хромосом, характеризующиеся множественными пороками развития, встречающиеся с частотой около 0,8% в популяции. При этом хромосомные аномалии включают в себя две группы: хромосомные (изменение структуры хромосом) и геномные мутации (изменение числа хромосом). Хотя в большинстве случаев они совместимы с жизнью, носители демонстрируют разнообразные психические и физиологические отклонения и пороки развития. К группе хромосомных болезней относятся все случаи умственной отсталости с доказанными хромосомными аберрациями, включая трисомии по хромосомам 21, 18, 13, синдромы Ангельмана, Прадера–Вилли, Вильямса, кошачьего крика и другие микроделеционные синдромы.

Многие из этих заболеваний встречаются крайне редко в популяции, как например синдром «кошачьего крика», другие довольно часто – «синдром Дауна», но в целом их частота существенна и создает значительные проблемы в медицинской практике.

Хромосомные болезни выявляются у новорожденных с частотой 6:1000. Большинство геномных мутаций (полиплоидии, трисомии по крупным хромосомам, моносомии по аутосомам) летальны. Насчитывают сотни болезней, вызванных нарушением структуры хромосом в результате делеции, дупликации, инверсии или транслокации их отдельных участков. Их клиническая картина и тяжесть определяются характером перестройки, величиной вовлеченных фрагментов и их функциональной значимостью.

В целом по данным Всемирной организации здравоохранения, различные генетические аномалии встречаются у 5 % новорожденных и являются причиной ежегодной смертности 3,3 млн детей в возрасте до 5 лет, а еще 3,2 млн младенцев уже рождаются инвалидами. Более 75% редких наследственных болезней манифестируют в раннем возрасте, в 65% случаев они приводят к тяжелым инвалидизирующим расстройствам, часто с неблагоприятным прогнозом. Почти в трети случаев они служат причиной смерти детей на первом году жизни. Почти половина больных детей с редкими наследственными болезнями страдает задержкой нервно-психического развития, нарушениями психомоторной активности или имеют сенсорную недостаточность.

На территории РФ в 2018 г. заболеваемость врожденными аномалиями у детей в возрасте до 14 лет составила 1.043,2 случая на 100 000 населения (0,6 % в общей структуре заболеваемости).

По данным медицинской статистики синдром «кошачьего крика» выявляется с частотой 1 на 25-60.000 новорождённых (по другим данным он встречается в популяции с частотой 1:15.000 − 1:50.000 среди живорожденных детей).

Синдром «кошачьего крика» был описан французским педиатром и генетиком Жером Леженом в 1963 году (Jerome Lejeune, 1926-1994). Он и его сотрудники описали несколько детей со своеобразным криком, напоминающим крик кошки, множественными аномалиями и глубокой умственной отсталостью. Им было доказано, что у всех людей с такими симптомами обнаруживается делеция части короткого плеча одной из хромосом группы 4-5. Позднее было показано, что при данном синдроме имеет место аберрация (нарушение/ошибки) именно 5-й хромосомы. Заболевание было названо синдром «кошачьего крика» - cri du chat, а также и в честь этого ученого по его имени. Им же в 1959 году было показано, что синдром Дауна, который был описан английским врачом Г.Л. Даун (J.L. Down) еще в 1866 году, обусловлен трисомией 21 хромосомы.

Красивая кожа рук: домашние маски против шелушения

Когда наступают холода, кожа рук часто шелушится и обветривается. Вернуть ей мягкость и ухоженный вид помогут домашние маски.

Симптомы

К основным признакам синдрома Лежена, которые заметны при рождении ребенка, относят - задержка интеллектуального и психомоторного развития, плач ребенка напоминает кошачье мяуканье, возможны врожденные пороки сердца, костно-мышечной системы и внутренних органов, лицевые дисморфизы - микроцефалия, птоз, низко расположенные и выступающие уши, деформация ушных раковин, уплощенная и широкая носовая перегородка, опущенные углы рта. Многие дети отстают в физическом развитии. Со стороны поражения органов зрения наиболее часты - косоглазие, гипертелоризм (широко расставленные глаза), антимонголоидный разрез глаз.

Из-за аномалии строения гортани и неба новорожденные во время плача издают характерный звук, напоминающий кошачий крик. Причиной этого являются сужение гортани, отечность слизистой оболочки и уменьшение величины надгортанника. Данное нарушение также приводит к трудностям при сосании и глотании, что усугубляет замедления роста и развития в раннем неонатальном периоде.

При осмотре ребенка обращает внимание лунообразное лицо и наличие эпикантуса (наличие складки у внутеннего угла глаз), микрогнатия, мышечная гипотония, дефекты развития пальцев (четырехпалость и др.), Однако со временем плач в виде кошачьего мяуканья исчезает, лунообразное лицо также исчезает и становится у взрослых вытянутым, нивелируется мышечная гипотония. Выявляются нарушения структуры ребер и позвонков. Такие признаки мак микроцефалия, антимонголоидный разрез глаз и отставание в психомоторном развитии становятся более выраженными. у взрослых регистрируется идиотия (у 1% больных IQ менее 20).

Среди пороков развития других органов и систем определяется - гипотония, сердечная и почечная недостаточность, поражение отдельных участков головного мозга. На протяжении жизни наблюдаются когнитивные, речевые и моторные нарушения. Пациенты с синдромом кошачьего крика характеризуются сниженной репродуктивной способностью и, как правило, не имеют потомства.

При синдроме кошачьего крика, как при ряде других врожденных патологиях (Шерешевского-Тернера, Корнели де Ланге, Рубинштейна-Тейби, полисомия Х-хромосомы, Смита-Маджениса, кольцевой Х-хромосомы, фенилкетонурия) определяется наличие психопатологических синдромов, при которых наблюдается повышенная агрессивность.

Формы

Проявление основных симптомов и деление на формы заболевания проводят в зависимости от изменений в 5-й хромосоме.

• Укорочение короткого плеча хромосомы – в этом случае теряется только часть генов, несущих генетическую информацию для нормального развития плода, поэтому пороков развития формируется меньше. Но, при потере участка 5р.12.2 - 5р.12.3, где расположены часть генов, будет определяться типичный синдром кошачьего крика.
• Полное отсутствие короткого плеча пятой хромосомы – это тяжелый вариант синдром Лежена, поскольку в этом случае теряется значительная часть генетической информации.
• Формирование кольцевидной формы хромосомы – происходит соединение короткого и длинного плеча пятой хромосомы. Если теряется часть генов, то синдром проявиться в типичной форме.

Делеции меньшего размера, затрагивающие регион p15.33 вызывают более мягкие фенотипические проявления.

Причины

Синдром Лежена - хромосомная аномалия, которая, как полагают реализуется в основном как ошибка в процессе гаметогенеза и раннего эмбриогенеза. Непосредственной причиной развития синдром является изолированная делеция части короткого плеча хромосомы 5.

Делеция представляет собой утрату одного из участков хромосомы (внутреннего или терминального), что может стать причиной нарушения эмбриогенеза и формирования множественных аномалий развития. Так, делеция в регионе короткого плеча хромосомы 5, обозначаемая как 5р–, приводит к недоразвитию гортани, порокам сердца, отставанию умственного развития. Этот симптомокомплекс обозначен как синдром кошачьего крика, поскольку у больных детей из-за аномалии гортани плач напоминает кошачье мяуканье.

Полагают, что механизм перестройки хромосом состоит из 2-х этапов – сначала происходит разрыв ДНК, а затем воссоединение свободных концов хромосомы. В норме такие участки быстро восстанавливают исходную структуру благодаря действию ферментов репарации (исправления). Однако при недостаточности этого механизма и/или большой интенсивности мутационного воздействия часть повреждений оказывается вовлеченной в образование перестроек, ведущих к утрате частей хромосом и развитию многочисленных синдромов.

Факторы, которые приводят к изменению структуры хромосом, могут быть следующими – влияние радиации, действие различных химических веществ, возраст родителей. Многие хромосомные аберрации возникают случайно и причину определить часто не представляется возможным.

Для развития клинической картины синдрома «кошачьего крика» имеет значение не величина утраченного участка, а вовлеченность в делецию региона р15.2 - критического регион Cri-du-Chat, а генами кандидатами, играющими роль в формировании фенотипа при делециях региона 5(p15.2p15.33), признаются гены TERT, ADAMTS16, ICE1, SEMA5A ми CTNND2.

В этих генах закодированы аминокислотные последовательности белков - регуляторов, ферментов, которые осуществляют нормальное функционирование ДНК и хромосом, участвуют в пролиферации клеток и других разнообразных функций. Отсутствие этих генов, а в последующем недостаток этих белков, и приводит к развитию синдрома Лежена и многочисленных аномалий развития органов и систем.

Ген CTNND2 экспрессируется в нервных и нейроэндокринных тканях и кодирует белок клеточной адгезии дельта-катенин. Повышенная экспрессия дельта-катенина нарушает межклеточные связи.

Мутации в промоторе гена TERT чаще всего представлены одиночными нуклеотидными заменами в двух наиболее часто встречающихся позициях генома и вызывают активацию теломеразы в соматических клетках, что влечет за собой их неконтролируемую пролиферацию и является причиной их опухолевой трансформации.

В гене ICE1 заключена последовательность белка участвующего в регуляции внутриклеточного транспорт белка и транскрипции РНК полимеразой III.

Ген ADAMTS16 представляет семейство белков ADAMTS (дезинтегрин и металлопротеиназа), которые участвуют в деградации белков внеклеточного матрикса. Они осуществляют также множество функций в процессах морфогенеза тканей и воспаления, а также участвует в «построении» сосудов. Показано, что кодируемый белок – препропротеин может ингибировать пролиферацию и миграцию клеток хондросаркомы и регулировать кровяное давление.

Ген SEMA5A из группы семафоринов (SEMA3G, SEMA4B, SEMA5A), входит в группу генов, вовлеченных в клеточную адгезию и формирование внеклеточного матрикса. Кодируемый белок является членом семейства мембранных белков семафоринов, которые играют важную роль в управлении аксонами во время развития нервной системы. Было показано, что у некоторых людей, страдающих аутизмом, экспрессия гена SEMA5A снижается.

Ряд исследователей полагают, что нарушение метилирование ДНК (механизм защита структуры ДНК) также способствует возникновению синдрома «кошачьего крика». Недостаток фолиевой кислоты может приводить к нарушению процессов метилирования, поскольку фолиевая кислота играет важную роль на всех этапах развития плода и плаценты.

Методы диагностики

Диагностика синдрома Лежена осуществляется врачом неонатологом, педиатром, врачом-генетиком и проводится на основании осмотра пациента, данных семейного анамнеза, наличия характерных клинических симптомов, лабораторных методов исследования.

У детей диагноз ставится клинически на основании характерных симптомов и фенотипических признаков – плач, напоминающий кошачье мяуканье, лунообразное лицо, мышечная гипотония, гипертелоризм (широко расставленные глаза), стробизм (косоглазие), антимонголоидный разрез глаз, короткая шея и др. Однако многие клинические признаки болезни встречаются и при других патологиях. Поэтому для диагностики генетических аномалий методом подтверждения является цитогенетический анализ хромосом пациента.

Хромосомные аберрации диагностируют при помощи методов молекулярно-диагностических тестов. Изучение количества и структуры хромосом проводится цитогенетическим методом – кариотипированием.

Для пренатальной диагностики разработан метод BoBs (BACs-on-Bead assay), позволяющий помимо синдрома «кошачьего крика» в одной постановке одновременно идентифицировать и другие хромосомные аномалии - трисомии 13, 18, 21-й, делеции X, Y-хромосом, микроделеционные синдромы Вольфа-Хиршхорна и др. В одном анализе могут быть исследованы несколько фрагментов из разных целевых участков ДНК. В основе метода кариотипирования BoBs лежит гибридизация фрагментов ДНК с зондами на полистирольных микросферах или искусственных бактериальных хромосомах.

Широко применяется Panorama-тест, который позволяет в образцах крови беременной с диагностической точностью более 99,9 % определить хромосомные аномалии у плода - синдромы «кошачьего крика», Ангельмана, Прадера-Вилли, Ди Джорджи, Дауна, Эдвардса, Патау, Тернера.

Данные методы проводятся в течение 1–3 дней, характеризуются высокой чувствительностью, специфичностью.

Разработаны методы неинвазивного тестирования хромосомных и микроделеционных и некоторых генных мутаций у плода, основанная на анализе микроколичеств свободной ДНК плода в крови беременной. Такая ДНК появляется в крови с 5-й недели беременности, а после 9–10 недель ее количество уже достаточно для проведения неинвазивного пренатального тестирования. Метод широко используется в диагностике хромосомных перестроек, прежде всего «делеционных синдромов» к которым относится «синдром кошачьего крика». Количество такой ДНК на 5-й неделе оценивается в 0,4–11,4 %, по другим данным – в 6–10 % от общего количества ДНК крови.

Основные используемые лабораторные исследования

• Кариотипирование.
• Выявление мутаций в генах TERT, ADAMTS16, ICE1, SEMA5A, CTNND2. (ПЦР, секвенирование).

Лечение

Специфического лечения при синдроме Лежена не существует. Проводится симптоматическое лечение для купирования возникающих осложнений.

Осложнения

В течение роста ребенка прогрессирует отставание в психическом и физическом развитии. Наиболее частыми пороками развития внутренних органов являются пороки сердца и почек. Продолжительность жизни больных снижена.

Профилактика

При планировании ребенка в семье, где были случаи синдрома «кошачьего крика», нужно пойти медико-генетическое консультирование и изучить кариотип родителей.