Синдром Лебера

Описание

Синдром Лебера (наследственная атрофия зрительного нерва Лебера, наследственная оптическая нейропатия Лебера, LHON) - наследственная митохондриальная дегенерация ганглионарных клеток сетчатки и их аксонов, приводящая к острой или почти острой потере зрения. Фактически это нейродегенеративное заболевание.

При этом заболевании нарушается выработка энергии в виде АТФ в митохондриях – органеллах клеток. Головной мозг, мышцы, нервная ткань, и в том числе зрительные нервы, очень чувствительны к дефициту энергии, что приводит к развитию данной патологии.

Наследственная оптическая нейропатия Лебера передается ребенку по материнской линии. Клинически проявляется двусторонней, острой или подострой потерей центрального зрения (развитие центральной скотомы), обусловленного атрофией зрительных нервов. В редких случаях выявляется дистония, полиневропатия, спастические парезы, скелетные деформации. Начало заболевания обычно регистрируется на втором-третьем десятилетии жизни.

Заболевание относят к митохондиальным патологиям - гетерогенной группе состояний, при которых митохондриальные нарушения, как повреждение окислительного фосфорилирования или нарушение окисления жирных кислот, вызывают различные клинические проявления протекающие с картиной митохондриальных энцефаломиопатий.

Известно, что ДНК находится в ядре клеток, и ранее не обнаруживалась в других компонентах клеток. Но, в 1963-1964 годы была обнаружена ДНК в митохондриях, которая в миллионы раз меньше ядерной ДНК и более устойчива во времени и к действию неблагоприятных факторов. Митохондриальная ДНК передается из поколения в поколения без изменений, за исключением возникновения мутаций. Митохондриальная ДНК человека и других млекопитающих кодирует субъединицы комплексов окислительного фосфорилирования (13 генов), а также 24 гена тРНК и рРНК для синтеза этих белков в митохондриях. Считается, что эта ДНК может участвовать и в иммунном ответе.

Таким образом, помимо того, что митохондрии называют «энергетическими станциями» клетки, поскольку в них синтезируется наибольшее количество АТФ в результате окислительного фосфорилирования для потребности в энергии всей клетки, проходят реакции удлинение жирных кислот и окисление (распад) жирных кислот, митохондрии также участвуют в передаче генетической информации. Эти органеллы имеют свой геном, наследуемый по материнской линии который состоит в виде двухцепочечного кольца и содержит 37 генов. В некоторых из них закодированы белки-ферменты, которые принимают участие в реакциях окислительного фосфорилирования т.е. синтеза АТФ. Митохондриальная ДНК человека и других млекопитающих кодирует субъединицы комплексов окислительного фосфорилирования (13 генов), а также 24 гена тРНК и рРНК для синтеза этих белков в митохондриях. Считается, что эта ДНК может участвовать и в иммунном ответе. Следует сказать, что большинство этих ферментов синтезируются и при участии ядерной ДНК.

Митоходриальные болезни – это гетерогенная группа состояний, при которых митохондриальные нарушения, такие как повреждение реакций окислительного фосфорилирования или нарушение окисления жирных кислот, происходящее в митохондриях вызывают различные клинические проявления. Поскольку митохондрии находятся во многих клетках различных органов, то мутации в геноме митохондрий реализуются в виде ряда патологий, которые и называют митохондриальными болезнями. Следует учитывать, что мутированные гены, из-за которых развивается патология, расположены также и в ядерной ДНК.

Заболевание впервые было описано в 1871 году немецким офтальмологом Теодором Лебером (Theodor Leber), имя которого впоследствии было присвоено данной патологии.

Выявляемость болезни в среднем в популяции варьирует в интервале 1:31 000 - 50 000 населения. В северо-восточной Англии число случаев составляет 3,3 на 100 000. населения, в Финляндии - около 2 на 100 000. В Австралии среди зарегистрированных слепых больных с атрофией зрительных нервов удельный вес больных с синдромом Лебера составляет 0,4–2,0%.

В неврологии существует большое разнообразие митохондриальных болезней, одни из которых специфичны исключительно для раннего детского возраста, а другие могут диагностироваться и у пациентов старшего возраста. Наиболее изученными и относительно часто встречающимися являются несколько форм митохондриальных энцефаломиопатий. К ним, наряду с синдромом Лебера относятся: синдром Кернса-Сейра, синдром MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, молочнокислый ацидоз и инсультоподобные эпизоды), синдром MERRF (миоклоническая эпилепсия с шероховатыми волокнами), синдром NARP (невропатия, атаксия и пигментный ретинит), митохондриальная нейрогастроинтестинальная энцефалопатия.

Позже было опубликовано описание сочетания наследственной оптической нейропатии Лебера и рассеянного склероза у одного пациента, а затем это сочетание стали называть Harding-синдромом/синдром Хардинга в честь врача А. Harding.

Считают, что синдром Лебера является мультисистемным заболеванием, поскольку оно протекает с поражением центральной нервной системы, периферической нервной системы, поражением слуха, эндокринной системы, сердца, костного мозга, артерий, почек.

Симптомы

Развитие синдрома Лебера происходит при реализации по большей части трех мутаций - 11778 G>A, 3460 G>A и 14484 T>C. Мутация 3460 G>A отличается более легким течение заболевания, 11778 G>A – более тяжелым, а 14484 T>C характеризуется более благоприятным прогнозом.

Манифестация признаков, характеризующих начало развития синдрома Лебера, в среднем приходится на конец подросткового возрастного периода в возрасте 15-35 лет, но в целом этот период может варьировать в интервале от 7 до 75 лет.

У женщин заболевание начинается в возрасте 19–55 лет, у мужчин чаще всего болезнь дебютирует в 15–53 года. В 90% случаев болезнь проявляется до 45 лет. Боле 80% лиц – мужчины, соотношение мужчин и женщин при этой патологии - 3 : 1.

Приблизительно в половине случаев отмечается снижение остроты зрения сначала на один глаз, которое через несколько недель становится двусторонним. Ряд пациентов начинают предъявлять жалобы на ощущение “пелены перед глазом”, часть отмечают ухудшение цветовосприятия. При снижении цветового зрения, выявляется центральная скотома. Обычно наступает потеря зрения на один глаз, а затем и на другой. Второй глаз поражается, как правило, в течение нескольких недель или месяцев после появления симптоматики на первом глазу. В 97% случаев оба глаза поражаются в течение 1 года. Однако у 50% больных интервал между поражением обоих глаз занимает 2-4 месяца и реже – 1 год. У большинства пациентов острота зрения составляет не более 0,1.

Развивается тяжелая атрофия зрительного нерва со снижением остроты зрения. В острой стадии, которая длится несколько недель, отмечается отек слоя нервных волокон.

При осмотре офтальмологом в острой фазе болезни отмечаются характерные изменения на глазном дне: микроангиопатия вокруг соска зрительного нерва, отек и выраженная гиперемия диска зрительного нерва, застой крови в прилегающих к диску мелких сосудов сетчатки, набухание волокон нерва и сетчатки. Сходные изменения диска зрительного нерва могут определяться и во втором глазу, но иногда без нарушения зрения. Обязательным признаком является расширение мелких сосудов вокруг диска зрительного нерва второго глаза. Как правило, центральная скотома необратима, однако в ряде случаев у некоторых пациентов через несколько лет зрением начинает улучшаться. В отдельных случаях зрение может восстанавливаться через 6-12 мес. Oписано внезапное улучшение зрения через много лет после появления признаков слепоты.

Обычно синдром Лебера не ограничивается поражением зрительных нервов. Выделяют «LHON плюс» в тех случаях, когда наряду с потерей зрения наблюдаются тремор, аритмия сердца, двигательные расстройства. Вовлечение различных систем организма может начаться до или после появления нарушений зрения.

Описаны сочетания болезни Лебера с распространенными поражениями нервной системы, напоминающими рассеянный склероз с перивентрикулярной демиелинизацией. Сочетание синдрома с рассеянным склерозом получило название Harding-синдром. Возможно протекание синдрома Лебера с патологией нервной системы напоминающих параплегию Штрюмпеля, болезнь Паркинсона с тремором и изменениями на КТ, болезнь Шарко-Мари-Туса с периферической моторно-сенсорной полиневропатией, межъядерную офтальмоплегию, синдром Парино, миоклонию глазных яблок и неба, скелетные аномалии. Синдром может сочетаться также с дилатационной кардиомиопатией.

При изучении наследственной природы мигрени было показано, что мигренеподобная головная боль также является частью клинической картины других наследственных заболеваний, в основе которых лежит мутация митохондриальной ДНК – синдром Лебера, синдром NAPR- невропатия, атаксия и ряд других патологий.

Формы

Синдром Лебера классифицируют по срокам от начала симптоматики.

При классическом типе течения заболевания в бессимптомной фазе у носителей мутации при рутинном исследовании глазного дна изменения не выявляются/пропускаются или их можно обнаружить при помощи более точных методов, когда определяются микроангиопатии и телеангиэктазированные сосуды, гиперемия диска зрительного нерва и другие признаки оптической нейропатии. В среднем через полгода от дебюта клинической симптоматики развивается подострая фаза заболевания. По мере прогрессирования центральной скотомы (участок поля зрения с нарушением зрения или его отсутствия) острота зрения начинает быстро снижаться. Прогрессирование снижения остроты зрения обычно прекращается через 4–6 месяцев от появления первых симптомов. После острой фазы возможно частичное восстановление зрения. Обычно через 1 год от дебюта изменения по данным оптической когерентной томограмме прекращаются и болезнь переходит в хроническую фазу.

Редко встречается и поздний вариант манифестации клинических симптомов, в возрасте 65 лет.

Крайне редко наследственная оптическая нейропатия Лебера начинается не с нарушением зрения, а с нарушения ритма сердца (ЭКГ-синдром функциональной блокады ножки пучка Гиса и короткого интервала P–R/синдром Вольфа-Паркинсона - формы очаговой неврологической симптоматики (дистония и другие двигательные расстройства, эпизоды энцефалопатии, признаки поражения ствола головного мозга). В таких случаях говорят о форме патологии – «LHON-плюс».

Причины

В основе синдрома Лебера лежит дегенерация ганглионарных клеток сетчатки и их аксонов, что приводит клинически к безболезненной острой или подострой двусторонней потере центрального зрения.

Синдром Лебера наследуется через митохондриальную ДНК (мтДНК) по материнской ветви – женщины носительницы. Первичные митоходриальные болезни обусловлены мутациями (точечными, делециями) мтДНК и ядерной ДНК (геноме человека), кодирующих субъединицы (ферменты) дыхательных комплексов, включая АТФ-синтетазу (комплекс V), непосредственно повреждающие окислительное фосфорилирование – т.е. нарушают синтез АТФ с увеличением количества активных/вредных форм кислорода.

Большинство митохондриальных белков-ферментов, участвующих в окислительном фосфорилировании, кодируется в ядерной ДНК и меньше – в митохондриальной ДНК. Поэтому митоходриальные болезни также могут быть обусловлены мутациями и в генах ядерной ДНК, ответственных за синтез немитохондриальных белков, которые образуются в рибосомах цитоплазмы, но они вторично могут повреждать митохондрии. Преобладание мужчин с этой патологией объясняют с работой Х-сцепленного гена.

Выявляются мутации в генах MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L, MT-ND6 в которых закодированы белки-ферменты, входящие в состав комплекса NADH-убихинон оксидоредуктазы, выполняющего функцию транспорта электронов в митохондриях, а это приводит нарушению фосфорилирующей функции митохондрий и, в конечном итоге, нарушению синтеза АТФ. Таких мутаций выявлено более 18. Нервные клетки крайне чувствительны к недостатку энергии и дегенерации ганглиозных клеток сетчатки и в течение 1 года от начала заболевания приводит к атрофии зрительного нерва.

Недавно (2018г.) детально исследован ген – DNAJC30, в котором закодирована последовательность белка, роль которого, как полагают, что он является шапероном в дыхательной цепи митохондрий. Нарушения в нем – мутация с.152A>G, приводит к образованию нефункционального белка и нарушению окислительного фосфорилирования, с развитием соответствующей картины симптомов синдрома Лебера по аутосомно-рецессивному варианту наследования. Дефект в этом гене ответственен за развитие патологии в 22% случаев.

Чаще выявляются мутации в митохондриальной ДНК в 11778, 3460 и 14484-м положениях. Мутации в генах обнаруживаются также и в ядерной ДНК. Мутации в этих 3-х генах в 90% случаев являются причиной развития LHON в европеоидной популяции и приблизительно в 40% в Китае.

Существую работы в которых обсуждается, что именно митохондриальные дефекты при LHON запускают и аутоиммунный воспалительный процесс.

Возможно, что в развитии заболевания оказывают следующие факторы – алкоголь, длительное курение, инфекции, употребление ряда лекарств, стрессы.

Следует отметить, что мутации, приводящие к развитию атрофии зрительного нерва Лебера, обладают низкой пенетрантностью (частота/вероятность проявления гена). Было показано, что снижение зрения, связанное с синдромом Лебера, встречается с частотой 3,2 на 100 тысяч населения, в то время как мутации, ответственные за развитие синдрома, регистрируются с частотой 11,82 на 100 тысяч населения.

Методы диагностики

Диагностика синдрома Лебера проводится врачом-офтальмологом, генетиком и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра, обязательного применения лабораторных и инструментальных методов обследования.

Из данных анамнеза в большинстве случаев можно выявить наличие родственника по материнской линии, у которого в молодом возрасте произошло двустороннее снижение зрения (однако в 40% случаев не удается получить таких сведений).

Основу диагностики составляет офтальмологический осмотр.

Проводят исследование глазного дна, исследование полей зрения для выявления центральной скотомы, регистрацию зрительных вызванных потенциалов для подтверждения вовлечения в процесс зрительного нерва, электроретинография осуществляется для исключения заболеваний сетчатки. При осмотре офтальмологом определяется частичная атрофия зрительных нервов, значительное нарушение остроты зрения.

Для выявления структурных изменений нервных волокон сетчатки, характерных для данного синдрома, назначают проведение оптической когерентной томографии. Нейровизуализация для исключения других заболеваний проводится методами МРТ. Для подтверждения наследственной природы заболевания проводят поиск мутированных генов митохондриальной ДНК (мтДНК).

На МРТ выявляются участки демиелинизации в перивентрикулярном белом веществе головного мозга и в спинном мозге.

Проводят выявление 3-х доминирующих мутаций - 11778 G>A, 3460 G>A и 14484 T>C, а также девяти других, более редких мутаций в генах мтДНК (3243 A>G, 8344 A>G и др.). Это осуществляется методом полимеразной цепной реакции (анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов/ПЦР-ПДРФ) в области ND1 митохондриальной ДНК.

В научных целях проводят исследование функции митохондрий лимфоцитов путем изучения тканевого дыхания и других видов обмена в митохондриях лимфоцитов, определяя активность ферментов участвующих в углеводном обмене - лактатдегидрогеназы, обмене аминокислот -глутаматдегидрогеназы, обмене жирных кислот - α-глицерофосфатдегидрогеназы и сукцинатдегидрогеназы.

Основные используемые лабораторные исследования

• Полимеразная цепная реакция (анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов/ПЦР-ПДРФ) в области митохондриальной и ядерной ДНК.
• Обнаружение наиболее частых мутаций: 11778 G>A, 3460 G>A и 14484 T>C; мутации в гене DNAJC30.

Основные используемые инструментальные исследования

• Офтальмоскопия.
• Регистрация зрительных вызванных потенциалов.
• Электроретинография.
• Оптическая когерентная томография.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ).

Лечение

Специфическая терапия синдрома Лебера не разработана.

Для лечения заболевания применяют препарат идебенон (Нобен) – короткоцепочечный бензохинон, имеющий сродство к коэнзиму Q10, выступающего в качестве поглотителя свободных радикалов, тем самым защищая мембрану митохондрий от окислительного повреждения.

На этапе клинических исследований находятся разработки генной терапии.

Осложнения

Существенное и постоянное снижение зрения, нарушение цветового зрения существенно ухудшает качество жизни пациента и приводит к инвалидности. В ряде случаев через несколько лет может происходить спонтанное не полное восстановления зрения.

Профилактика

Специфической профилактики наследственной оптической нейропатии Лебера нет.

При всех наследственных заболеваниях зрительного нерва следует избегать курения, чрезмерного употребления алкоголя, стрессовых ситуаций, употребления продуктов, содержащих цианид.