Синдром Нетертона

Описание

Синдром Нетертона – тяжелое генетическое заболевание, характеризующееся нарушением кератинизации кожи.

Кератинизация – ряд последовательных реакций в клетках эпидермиса с образованием белка кератина и других соединений, в результате которых кожа становится эластичной и плотной, способной выполнять защитную функцию.

Синдром Нетертона – редкое наследственное заболевание, включающее врожденный ихтиоз и изменения волос чаще по типу трихорексиса (повышенная ломкость волос), также синдром ассоциирован с различными аллергическими заболеваниями, часто в сочетании с атопическим дерматитом.

В результате процессе кератинизации образуется роговой слой, состоящий из безъядерных клеток, заключенных в межклеточное вещество и постоянно слущивающихся. В основе ряда патологических изменений, как например при синдроме Нетертона, происходит нарушение активности специфических ферментов кератинизации - протеаз, участвующих в деградации десмосом, что ведет к усилению десквамации (шелушение) и, соответственно, приводит к нарушению барьерной функции кожи.

Данная патология относится к группе генодерматозов. Генодерматозы - гетерогенная группа наследственных заболеваний, отличительным признаком которых является преимущественное поражение кожи.

Характерное поражение кожи было описано в 1958 году американским дерматологом Е. Нетертоном (E.W. Netherton, 1893-1967), а затем патологию назвали в его честь. Помимо синдрома Нетертона к заболеваниям такого рода с наследственным механизмом передачи относятся - пигментная ксеродерма, синдром Пейтца-Егерса, глазокожный альбинизм, кардиофациокожный синдром, синдром Горлина-Гольца, синдром Коудена, болезнь Бурневилля, нейрофиброматоз 1-го типа. Опасность этих заболеваний заключается в том, что они сопряжены с высоким риском развитием злокачественного перерождения кожи (например, меланома), опухолей внутренних органов (молочных желез, кишечника, почек, щитовидной железы, нервов, головного мозга, яичников и др.).

Механизм передачи при синдроме Нетертона - аутосомно-рецессивный. Это означает, что для реализации болезни у ребенка каждый из родителей должен передать ему дефектную копию гена. Распределение наследственной информации в вид хромосом происходит случайно, поэтому существуют различные шансы для ребенка. Если родители имеют по одной измененной копи гена (с мутацией) и ребенок получит два измененных гена, а это случается в 25% случаев, то ребенок будет болен. Получив одну дефектную копию гена, это случается в 50% случаев, ребенок будет здоровым носителем. Он в последующем может стать источником болезни. Получая от родителей носителей дефектных генов но по две нормальные копии, ребенок будет здоров - в 25% случаев и не является носителем болезни. По данным статистики страдают синдромом Нетертона преимущественно женщины.

Выяснено, что развитие синдрома Нетертона ассоциировано с изменениями в гене SPINK5, кодирующем белок LEKTI (lympho-epithelial Kazal-type-related inhibitor), экспрессируемый в волосяных фолликулах и зернистом слое эпидермиса. Аномалии в белке LEKTI приводят к повышению активности протеаз, разрушающих корнеодесмосомы, что сопровождается преждевременной отслойкой рогового слоя кожи, нарушению барьерной функции кожи. Изменения в гене влекут и выработку провоспалительных цитокинов - интерлейкина IL1, IL-8, фактора некроза опухоли альфа и тимусного стромального лимфопоэтина. Последний активирует клетки Лангерганса, что приводит к иммунному ответу Th2-типа.

• Для синдрома Нетертона характерна клиническая триада, которая включает: 1. аномалия стержня волоса (trichorrhexis invaginata/«бамбуковые волосы»), при этом периферическая часть волоса «вбивается» в проксимальную;
• проявления атопии (чрезмерный иммунный ответ);
• ихтиозиформная эритродермия (форма врожденного ихтиоза/нарушение ороговения).

Синдром Нетертона довольно редкая патология, она встречается с частотой 1 случай на 50.000 населения. По другим данным синдром регистрируется в популяции с частотой 1: 200.000. Заболевание начинается с рождения в форме эритродермии - состояние, характеризующееся диффузным покраснением и шелушением значительной части кожного покрова, а также локализованного или генерализованного врожденного ихтиоза. К другим проявлениям синдрома относят скрученные волосы, волосы с изменчивым диаметром, алопеция (патологическое выпадение волос), иммунодефицит, гипериммуноглобулинемия Е, гиперэозинофилия, экзема, аллергический ринит.

Натуральные средства от СДВГ: от витаминов до массажа

Только научно доказанная эффективность: что действительно работает при СДВГ у детей, а какие БАДЫ и способы под вопросом.

Симптомы

Клинические проявления синдрома Нетертона могут проявиться генерализованной эритемой и шелушением кожных покровов сразу или вскоре после рождения в течение первых недель после родов. У многих больных перинатальный период протекает тяжело, с нарушениями водно-электролитного баланса и изменениями терморегуляции.

Кожные проявления разнообразны - диффузный ксероз, эритема и лихенификация в области сгибов, крапивница, ангионевротический отек и врожденная ихтиозиформная эритродермия. С рождения отмечают обильное шелушение на коже лица, туловища и конечностей, плохой рост волос, нередко выставляют диагноз - атопический дерматит.

При осмотре кожных покровов в области лица, туловища, конечностей определяется патологический симметричный процесс с признаками эритродермии, определяются многочисленные эритематозные и плоские бляшки с шелушением, имеющие полициклические и серпигинозные границы. На ладонях и подошвах – кератодермия желтого цвета. Гиперкератоз в виде шелушащихся линейных очагов причудливых очертаний. На коже волосистой части головы диффузное поредение волос, дистрофия в виде обломанных концов. В области сгибов - локтевых, коленных, лучезапятсных и голеностопных суставов, задней поверхности шеи, выявляется существенная лихенизация (утолщение кожи с резкой выраженностью рисунка/углубление рельефа) и расчесы. На лице могут выявляться инфраорбиталные складки Моргана (складки под глазами). Дермографизм стойкий, белый. В некоторых случаях ихтиозиформная эритродермия сохраняется пожизненно, но чаще трансформируется в линейный огибающий ихтиоз Комеля с предпочтительной локализацией на туловище и конечностях.

Аномалии волос вариабельны, они могут быть перекрученными/спирально закрученными, определяется инвагинирующий трихорексис и узловатый трихорексис. Волосы короткие, тонкие, ломкие, слабые, тусклые, растут медленно, длина волос обычно не более 5 см. Брови редкие, особенно в латеральные части. В результате дистрофических изменений волос возможно развитие очаговой или субтотальной алопеции.

Проявления атопии также достаточно разнообразны и могут реализоваться в виде атопического дерматита, бронхиальной астмы, ангионевротического отека, крапивницы, диффузного нейродермита, экземы.

Нередко синдром Нетертона протекает с другими многочисленными проявлениями - хроническая неинфекционную диарея, аллергия на коровье молоко, аллергический ринит, гипогаммаглобулинемию и гипергаммаглобулинемию. Некоторые больные отстают в физическом и психическом развитии. При синдроме Нетертона может выявляться периодическая аминоацидурия, которую объясняют недостатком канальцевой резорбции почек. У некоторых детей передние зубы на верхней челюсти дистрофичны, маленьких размеров с недостаточным покрытием эмалью.

Формы

Ряд исследователей выделяют два фенотипа синдрома Нетертона:

• линеарный огибающий ихтиоз Комеля с полициклическими и серпигинозными эритематозными высыпаниями, окаймленными двойным воротничком;
• шелушащуяся эритродермия. Клиническая реализация этих фенотипов сходна и полагают, что это обусловлено влияние цитокинов - ИЛ-17 и ИЛ-36, а их повышенное содержание коррелирует с тяжестью течения болезни.

Причины

Выяснено, что развитие синдрома Нетертона обусловлено нарушением механизмов десквамации кератиноцитов рогового слоя, а это происходит в результате мутации гена SPINK5 в котором закодирована аминокислотная последовательность белка LEKTI, ингибирующего сериновые протеазы эпидермиса. Протеазы – ферменты, осуществляющие протеолиз (распад) белков, обеспечивая, таким образом, контроль биологических процессов на клеточном уровне. Они участвуют в регуляции практически всех физиологических процессов, включая пищеварение, иммунитет, гемостаз, морфогенез, ремоделирование тканей и апоптоз.

Ген SPINK5 локализован на длинном плече хромосомы 5 в области 5q31–q32, кодирует белок - лимфоэпителиальный ингибитор сериновых протеаз типа Kazal-5 - LEKTI. Полагают, что развитие синдрома Нетертона является проявлением нарушения биохимических механизмов – возникновение дисбаланса между сериновыми протеазами и их ингибиторами. У больных с синдромом Нетертона описано несколько десятков различных мутаций в гене SPINK5.

Известно, что этот тип протеаз и их ингибиторы играют важную роль в различных иммунных и воспалительных процессах, в том числе Т- и В-дифференцировки клеток, активации цитокинов и комплемента, репарации воспалительных тканей. Показано, что LEKTI участвует в дифференцировке кератиноцитов и регуляции протеолиза эпителия. Мутации гена SPINK5 ведут к преждевременному прекращению транскрипции белка LEKTI, в результате чего образуется LEKTI аномального размера. Нарушение работы LEKTI приводит к активации сериновых протеаз, что нарушает сцепление/когезию клеток рогового слоя и приводит к истончению рогового слоя.

Показано, что в роговом слое активностью сериновых протеаз обладают калликреины (KLKs) - группа сериновых протеаз. Особую роль в регуляции нормального созревания ряда слоев кожи придают двум протеазам - KLK5/ трипсин-подобный фермент рогового слоя и KLK7/химотрипсин-подобный фермент рогового слоя. В эксперименте показано, что при их активации эти ферменты разрушают десмоглеин (белок входящий в структуры - десмосомы, соединяющие клетки кожи), а также белки десмоколлин и корнеодесмосин, также являющихся компонентами десмосом.

Таким образом, недостаточность белка LEKTI ведет к повышению активности калликреиновых протеаз - KLK-5, KLK-7, KLK-14, разрушению десмосомных белков верхней части зернистого слоя эпидермиса и преждевременному протеолизу белков десмосом их деградации и ускоренному отторжению клеток рогового слоя эпителия. Как результат, нарушается целостность рогового слоя кожи, что приводит к потере ее барьерной функции.

Потеря защитной функции в свою очередь может способствовать контакту с аллергенами и развитию IgE-ответа. Повышение активности протеаз приводит к экспрессии провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-8, фактора некроза опухоли, тимического стромального лимфпоэтина (TSLP) и отклонению иммунного ответа в сторону Th2-типа с развитием аллергических реакций в виде различного рода атопии (атопический дерматит, крапивница, астма и др.).

Методы диагностики

Диагностика синдрома Нетертона проводится врачом-дерматовенерологом и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра, лабораторных и инструментальных методов обследования.

Как правило, диагноз устанавливают на основании сочетания характерных клинических проявлений ихтиоза и атопии.

Для подтверждения клинического диагноза, складывающегося из триады симптомов – проявления атопии, аномалия структуры и роста волос, ихтиозиформная эритродермия, проводят микроскопическое исследование волос, гистологическое исследование кожи, в ряде случаев проводят электронного-микроскопические исследования. Следует отметить, что поражение волос при данном синдроме обнаруживаются только у половины больных, а признаки атопии, например, атопический дерматит, в значительной мере маскируют основной диагноз.

Подтверждение генетической природы синдрома Нетертона осуществляется методом молекулярно-генетического тестирования для выявления мутаций в гене SPINK5.

При микроскопическом исследовании стержней волос, включая брови, выявляют патогномоничный для синдрома Нетертона признак - инвагинирующий трихорексис. Возможно наличие симптома «спички» - сломанный волосяной стержень с выпукостью на конце. При трихоскопии выявляются утолщения на конце некоторых волос в виде «бамбуковых палочек». При гистологическом исследовании биоптата кожи в случае поражения по типу сухой ихтиозиформной эпитродермии определяется соответствующая морфологическая картина. При линейном огибающем ихтиозе Комеля определяются гиперкератоз и псориазиформная гиперплазия эпидермиса, поверхностный воспалительный инфильтрат в дерме (собственно кожи – слой кожи под эпидермисом).

При проведении иммунологических исследований (иммунофенотипирование с помощью проточной цитометрии) определяется фенотип активации лимфоцитов Т-хелперов с преобладанием Тh17-клеток.

При различных проявлениях атопии (бронхиальная астма, экзема, крапивница и др.) в клиническом анализе крови определяется эозинофилия. При биохимическом исследовании в сыворотке крови обнаруживают существенное увеличение содержания иммуноглобулина Е (IgE).

Основные используемые лабораторные исследования

• Микроскопия волос.
• Гистологическое исследование образцов кожи.
• Выявление мутаций в гене SPINK5 (секвенирование).

Основные используемые инструментальные исследования

• Дерматоскопия.

Лечение

Лечение синдрома Нетертона симптоматическое и нацелено на восстановление целостности кожи, для возможности осуществления защитной функции, а также с целью подавления аномального иммунного ответа для подавления кожных проявлений болезни. Наиболее эффективным принято считать комбинированный подход – применение антигистаминных лекарств, наружные глюкокортикоиды, блокаторы кальциневрина, эмоленты (средства увлажняющие и смягчающие кожу).

Новорожденные дети могут нуждаться в интенсивной терапии и лечении антибиотиками системного действия. Наружно назначают слабые кератолитические средства, мази и кремы с глюкокортикоидами и ретиноидами. Ретиноиды системного действия следует применять с осторожностью, так как на их фоне возможно обострение процесса.

Применяются препараты созданные на основе генно-инженерных методов, которые ингибируют действие цитокинов ИЛ-17А, ИЛ-12/23, ИЛ-4R, ИЛ-13R, фактора некроза опухоли. Существуют данные об успешном лечении атопических проявлений препаратом пимекролимус (ингибитор кальциневрина и провоспалительных цитокинов ИЛ-2, ИЛ-4, Ил-10). Этот препарат применяли при синдроме Нетертона на фоне глубоких дефектов кожного барьера.

Существуют результаты применения секукинумаба - ингибитора IL-17A. При его применении заметно улучшение состояния кожи и удлинение периода ремиссии. Перспективными считают применение специфических ингибиторов калликреина 5 и ингибиторов экспрессии кателицидинов. В качестве перспективных препаратов, направленных на изменение действия IL-36, рассматривают спесолимаб.

Заместительная терапия внутривенным введением иммуноглобулина приводит к улучшению состояния кожи у пациентов с тяжелым течением синдрома Нетертона.

Осложнения

В ранний период при тяжелом течении болезни возможно развитие осложнений, опасных для жизни - бронхопневмония и сепсис. К возможным осложнениям также относят – нарушение терморегуляции, гипернатриемическая дегидратация (потеря жидкости на фоне повышения концентрации натрия). Пациентам с синдромом Нетепртона необходимо посещать дерматовенерогола из-за повышенного риска развития рака кожи.

Профилактика

Профилактика синдрома Нетертона не существует. При наличии в семье данного синдрома будущим родителям можно пройти генетическое консультирование для выявления мутаций в гене SPINK5 на предмет риска рождения больного ребенка.