Возможности диагностики и лечения наследственных метаболических заболеваний привели к появлению значительного количества носителей таких болезней. Они проявляются в том числе у женщин детородного возраста. И существует важная связь между рядом наследственных заболеваний обмена веществ, таких как гомоцистинурия и фенилкетонурия, и течением беременности, которую необходимо учитывать.
Мы приводим обзор наследственных болезней метаболизма и их влияния на беременность и плод.
Наследственные метаболические заболевания в аспекте беременности
Наследственные метаболические заболевания (НМЗ) занимают признанное и важное место в неонатальной и педиатрической патологии. Мы рассмотрим 4 главных аспекта взаимосвязи между болезнями обмена веществ, передающимися по наследству, и беременностью:
- влияющие на эмбриофетальное развитие;
- не влияющие на эмбриофетальное развитие;
- влияние НМЗ плода на беременность;
- материнское НМЗ с последствиями для плода.
Наследственные метаболические заболевания, влияющие на развитие эмбриона и плода
Это метаболические заболевания, которые будут выражены уже в раннем пренатальном периоде и вызывают самопроизвольный аборт, внутриутробную гибель плода или врождённые пороки развития, потенциально распознаваемые с помощью УЗИ.
Среди них можно отметить:
- Нарушения синтеза или деградации сложных молекул (пероксисомальные и лизосомальные заболевания и нарушения дефектного гликозилирования белков).
- Нарушения, характеризующиеся дефицитом энергетического обмена митохондрий.
- Отсутствие биосинтеза некоторых ферментов способно привести к таким нарушениям, как печеночно-мозговой/почечный синдром Зельвегера и Смита, синдромы Лемли-Опитц и ризомиелическая хондродисплазия.
Лизосомальные нарушения вызывают накопление веществ, максимальным клиническим выражением которых является фетоплацентарная анасарка (водянка плода) и представлены ганглиозидозом I типа, сиалидозом II типа, муколипидозом II типа, мукополисахаридозом VII типа и болезнью Ниманна-Пика А и С. В этих случаях пренатальное УЗИ может выявить увеличенные и неправильные органы, поражённые отложением метаболитов (печень, селезёнка), а также дисморфизмы.
Нарушения гликолиза белков (синдром CDG) возникают в результате серьёзных нарушений неврологического и кожного развития во внутриутробном периоде. С помощью УЗИ можно визуализировать дисморфизмы, кожные инфильтраты, кардиомиопатию, оливково-понтоцеребеллярную атрофию и гепаторенальный фиброз, которые характеризуют эту группу нарушений.
При наследственных нарушениях энергетического обмена (цикл Кребса, дыхательная цепь и митохондриальное окисление жирных кислот) на УЗИ можно диагностировать лицевые дисморфизмы, кардиомиопатию, гепаторенальный муковисцидоз, агенезию мозолистого тела, периэпендимальные кисты и нарушения миграции нейронов. Косвенным признаком, вызывающим подозрения у этих образований, является многоводие.
Как видно, в большинстве этих образований диагноз можно заподозрить с помощью ультразвука еще в пренатальном периоде, но, к сожалению, на сегодняшний день не существует пре- или послеродовой терапии.
Наследственные метаболические заболевания, не влияющие на развитие эмбриона и плода
Это разнообразная группа метаболических нарушений, возникающих при нормальном эмбриофетальном развитии, при которых новорожденный появляется на свет без пороков развития, с адекватными массой и размерами и внешне здоровый.
Это нарушения, вызванные блокировкой метаболического пути из-за дефицита фермента или кофактора, что приводит к накоплению токсичных метаболитов и интоксикации эндогенного происхождения.
К этой группе относятся врождённая галактоземия и метаболические заболевания, поддающиеся витаминной терапии. Среди них можно отметить: некоторые аминоацидопатии (фенилкетонурия, лейциноз, тирозинемия, гомоцистинурия), органические ацидурии (изовалериановая, метилмалоновая и пропионовая) и непереносимость фруктозы и галактозы.
Во время беременности плацента действует как фильтр и отвечает за очистку плода от этих токсичных метаболитов, что объясняет отсутствие симптомов у новорожденного, следовательно, внутриутробная терапия не требуется.
Хотя малыш рождается внешне здоровым, после начального бессимптомного периода (часы или дни) и в связи с приёмом пищи у него появляются характерные симптомы острого отравления (рвота, сонливость, аномальные движения и энцефалопатия).
При врождённой галактоземии, хотя симптомы острой интоксикации появляются уже через несколько дней после рождения, ещё при рождении присутствуют печеночные, почечные канальцевые, неврологические, яичниковые и глазные изменения, что позволяет предположить, что галактоза, попадающая в организм матери во время беременности, токсична для плода.
В этом случае эксперты советуют подавлять потребление галактозы беременными женщинами с подозрением на поражение плода, а также проводить специфическую терапию витаминами, карнитином и т. д., начиная с 3 месяца беременности.
Последствия метаболических заболеваний у плода для течения беременности
Обычно метаболические заболевания плода не влияют на беременность и здоровье матери, но влияют на перинатальный и ранний послеродовой период.
Хотя при некоторых аминоацидопатиях плода и органических ацидуриях обнаруживаются повышенные уровни аминокислот и органических кислот в амниотической жидкости и значительная экскреция этих соединений с мочой матери, эти чисто биохимические изменения не связаны с изменениями в состоянии материнского здоровья. Однако может быть и иначе.
Недавно учёныеми была обнаружена значительная связь между дефицитом у плода фермента длинноцепочечной 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы LCHAD и возникновением синдрома HELLP у матери.
Это серьёзное состояние (смертность 85%), характеризующееся эклампсией, повышенным уровнем печеночных ферментов и низким количеством тромбоцитов, теперь имеет новую патофизиологическую гипотезу развития: метаболическую.
Возникновение рецидивирующего острого стеатоза печени беременных и тяжелой рвоты беременных также было продемонстрировано при дефиците LCHAD плода.
При возникновении некоторых из этих осложнений у плода гораздо чаще возникает недоношенность, задержка внутриутробного развития, асфиксия и перинатальная смерть.
Конкретный механизм возникновения этих симптомов недостаточно известен; по-видимому, это связано с токсичностью, оказываемой на печень матери токсичными продуктами метаболизма жирных кислот плода.
Это наблюдение оправдывает системное лечение рибофлавином (витамином В2) и карнитином у беременных со стеатозом печени или синдромом HELLP в третьем триместре беременности.
Дети матерей, у которых возникли эти осложнения во время беременности, должны пройти метаболические исследования в первые дни жизни.
Материнское наследственное метаболическое заболевание с последствиями для плода
К таким болезням относятся следующие.
Фенилкетонурия
Фенилкетонурия является наиболее распространённой аминоацидопатией и второй причиной предотвратимой умственной отсталости. Она связано с дефицитом печеночного фермента фенилаланингидроксилазы. В нашей стране это нарушение обмена веществ исследуют в периоде новорожденности по схеме пяточного скрининга.
Это нарушение обмена веществ является одним из наиболее ярких примеров того, как заболевание матери негативно влияет на плод.
Плацента в норме обеспечивает передачу питательных веществ от матери к плоду и выведение продуктов метаболизма от плода. Но при фенилкетонурии даже при наличии нормальных концентраций в материнской крови фенилаланина будет развиваться токсическая эмбриопатия, результаты которой известны как синдром материнской фенилкетонурии.
Существует 4 необратимых последствия, связанных с высокими концентрациями фенилаланина у матери в период до зачатия и в первом триместре беременности:
- умственная отсталость,
- микроцефалия,
- задержка внутриутробного развития,
- врождённые аномалии, главным образом сердечно-сосудистые.
Другие врожденные дефекты, наблюдаемые в меньших количествах, включают: атрезию пищевода, катаракта, синдактилия и дисморфия лица. Уровни фенилаланина у матери более 20 мг/дл представляют собой более высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний, а уровни 15 мг/дл связаны с умственной отсталостью и микроцефалией.
Хотя наиболее эффективной профилактикой является контроль репродуктивного риска до зачатия, женщины с фенилкетонурией должны соблюдать диету, ограничивающую фенилаланин, и проводить контрольные мероприятия по крайней мере за шесть месяцев до зачатия и на протяжении всей беременности для поддержания концентрации фенилаланина в плазме между 2 и 5 мг/100 мл, что эквивалентно приему от 200 до 400 мг аминокислоты в день. Учёные из ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России отмечают, что контроль концентрации должен проводиться не реже 1 раза в 7 дней.
Гомоцистинурия
Это относительно распространённое НМЗ возникает из-за дефицита фермента цистатионсинтетазы, который участвует в расщеплении метионина.
Хотя связь этого заболевания с беременностью в основном заключается в риске для беременной женщины таких осложнений, как возникновение тромботических сосудистых катастроф, переломов костей, сколиоза, эктопии хрусталика, дистонии и психических расстройств, следует также учитывать повышенный риск ранних самопроизвольных абортов, преждевременных родов, задержки внутриутробного развития и перинатальной смертности. Российские учёные из НИИ АГиР им. Д. О. Отта в исследовании отмечают высокий процент нарушений имплантации эмбриона при данном заболевании.
Неясно, зависят ли описанные выше риски от того, является ли беременная носительницей витамин В6-зависимого варианта гомоцистинурии, но существует рекомендация назначения ограничительного лечения для поддержания минимально необходимых концентраций метионина (280/350 мг в день) во всех случаях.
Можно резюмировать, что существует важная связь между наследственно-метаболическими заболеваниями и беременностью, которую необходимо учитывать в дородовой и перинатальной помощи. О том, как правильно готовиться к беременности, читайте в статье «Пошагово готовимся к беременности: что нужно успеть до «двух полосок»?».
Использованы фотоматериалы Unsplash
