Болезнь Лафоры

Описание

Болезнь Лафоры (миоклонус–эпилепсия Лафоры, болезнь телец Лафоры, миоклоническая эпилепсия 2-го типа, прогрессирующая злокачественная эпилепсия с миоклонией, семейная миоклония) – наследственное заболевание из группы прогрессирующих форм эпилепсии с миоклонусом, характеризующееся генерализованными и фокальными эпилептическими приступами, экстрапирамидными нарушениями. Заболевание характеризуется быстрым прогрессированием, отклонениями в психике, наступлением деменции (слабоумия), нарушениями зрительной функции. Заболевание оканчивается летальным исходом.

Миоклония - кратковременные внезапные непроизвольные/неволевые сокращения мышцы или групп мышц, которые сопровождаются или не сопровождаются движением.

Название болезни дано в честь испанского врача-невролога Г.Р. Лафоры (1886-1971 гг), изучившего клинические признаки заболевания и обнаружившего специфические включения в структурах центральной нервной системы включения – тельца Лафоры.

В основе заболевания лежит накопление в структурах головного мозга и спинного мозга измененных веществ углеводной природы - аномального гликогена, названных тельцами Лафоры.

Клинически болезнь Лафора представляет собой генетически дентерминированную с фатальным исходом форму нейродегенеративного расстройства начинающегося в подростковом возрасте. Определяющими симптомами патологии служат - прогрессирующая миоклонусная эпилепсия, атаксия, истощение мышц и интеллектуальные нарушения.

Одним из патологических признаков болезни является наличие интрацитоплазматических тел Лафора, представляющих собой биохимический субстрат болезни – накопление аномального гликогена в клетках центральной нервной системы практически всех отделов мозга (мозжечке, гиппокампе, таламусе, черной субстанции, подкорковых ядрах, коре больших полушарий), а также в клетках печени, сердца, мышечной ткани, сетчатке глаза и других тканях.

Передача по наследству осуществляется по аутосомно-рецессивному типу. Аутосомно-рецессивное наследование тип наследования признака или болезни, означает, что мутантный аллель/ген в котором произошла мутация, локализованный в аутосоме (не в половых хромосомах), должен быть унаследован от обоих родителей. Это значит, что для проявления болезни нужно, чтобы ребенок унаследовал две копии измененных гена. Если только один ген измененный, а другая копия нормальная, то ребенок будет «здоровым носителем». Такой тип наследования обнаружен при других заболевания - муковисцидоз, фенилкетонурия, спинальная амиотрофия.

Частота выявляемости по данным мировой статистики составляет 2 человека на 1 миллион от всей популяции. Четких данных по Российской Федерации пока не представлено. Заболевание регистрируется практически во всех странах, но чаще в странах средиземноморья – Франция, Италия, Испания, регионы Ближнего Востока, в Северной Африке. Частота болезни выше в Южной Индии, в связи с достаточным количеством близкородственных браков.

Как узнать, есть ли аллергия и на какие аллергены?

Пройдите онлайн-тест, чтобы узнать есть ли у вас аллергия

Симптомы

Дебют заболевания, как правило, регистрируется в интервале 6 – 19 лет, в среднем в возрасте 14 лет (по другим данным этот интервал составляет – 8-19 лет).

Первыми клиническими появлениями болезни Лафоры являются генерализованные тонико-клонические приступы, обычно наступающие в первые часы после пробуждения от сна.

Характерным синдромом, проявляющихся в начале болезни служит появление – фокальных приступов без утраты сознания с присоединением зрительных нарушений в виде простых и сложных галлюцинаций, которые отмечаются примерно у 50% пациентов уже в начале заболевания. Определяется преходящая корковая слепота и скотома (дефект поля зрения). В начальной фазе болезни очевидно проявляются когнитивные расстройства - нарушение памяти и внимания, проблемы сосредоточения/концентрации, затруднения при ответах на вопросы, значительные трудности в учебе и логическом мышлении, не исключено появление депрессии.

Далее присоединяются абсансы (внезапное кратковременное помрачение сознания без судорог), симптом падающей капли (дроп-атаки – при резком повороте/запрокидовании головы наступает снижение мышечного тонуса и падение человека, но без потери сознания) и миоклонус.

Корковый эпилептический миоклонус присоединяется течение 8 месяцев до 1,5 лет присоединяется, который характеризуется массивными хаотичными подергиваниями в руках, ногах и позже – в аксиальной мускулатуре, обычно с вовлечением мышц-разгибателей. Показано, что миоклонус усиливается при эмоциях, действиях и фотостимуляции

Происходит нарастание нарушений в интеллектуально-мнестических способностях человека с исходом в тяжелую органическую деменцию. Регистрируются существенные нарушения праксиса (способность выполнять заученные движения для достижения цели), гнозиса (способность узнавать предметы при помощи чувственного восприятия), корковой слепоты (слепота, из-за поражения зрительных центров в головном мозге) и глухоты, приводя к инвалидности больного.

В развернутой стадии заболевания у пациентов появляются атонические и атонически-астатические приступы, лишающие больного возможности самостоятельно передвигаться. Прогрессируя, миоклонус становится практически постоянным, лишая пациента самостоятельно передвигаться.

При обследовании пациентов в положении стоя с вытянутыми вперед руками атонические приступы наиболее заметны. При осмотре также выявляется «хлопающий тремор» - хаотичные движения кистей вниз, опускание рук, чаще одностороннее или асимметричное с возможным выпадением предметов.

На развернутой стадии развернутой картине болезни Лафора выявляются и другие неврологические клинические симптомы - мышечная диффузная гипотония, мозжечковая атаксия (резкая неустойчивость в позе Ромберга, грубые нарушения выполнения координаторных проб), нарушение речи (дизартрия), снижения остроты зрения, ретинопатия и/или атрофия зрительных нервов, тазовые нарушения.

В этот период регистрируется быстропрогрессирующая деменция, рефрактерный эпилептический статус, психоз, изменение личности (апатия, мутизм), респираторная недостаточность, которые приводят к смерти. Примерно через 10 лет после дебюта, пациенты находятся в состоянии почти непрерывного миоклонуса с частыми генерализованными судорогами и глубокой деменцией или вегетативным состоянием.

Быстро прогрессируя, заболевание оканчивается летальным исходом через 5–10 лет после клинического начала. Продолжительность жизни составляет не более 10 лет от начала заболевания.

В терминальной стадии болезни у пациентов выявляется слабоумие и они становятся практически обездвиженными.

Формы

В течение болезни Лафоры выделяют несколько стадий – начальную и развернутую.

В 1979 году было определено, что существует 3 типа прогрессирующей миоклонической эпилепсии.

• 1-й тип - Лафора с аутосомно-рецессивным типом наследования, проявляется приступами малой эпилепсии или миоклонуса в начале 15-го года жизни. Характеризуется быстрым развитием тяжелого психического расстройства, гистологическим обнаружением телец Лафора в органах, высокой летальностью.
• 2-ой тип – неопределенный тип Лундборга (чаще выявляется в Финляндии) с и аутосомно-рецессивным наследованием. Начинается ближе к десятому году жизни, характеризуется переменной степенью тяжести и выживаемостью, прогрессирующим миоклонусом, легкими расстройствами психики, «дегенеративными» гистологическими изменениями.
• 3-й тип – тип Хартунг является доминирующей формой миоклонической эпилепсии без телец включения.

Причины

Болезнь Лафора вызывается мутацией в генах EPM2A (кодирует белок - фермент лафорин) и EPM2В/второе название - NHLRC1 (кодирует белок малин – фермент убиквитинлигаза Е3) без фенотипической разницы между ними. Данные гены расположены в 6-й хромосоме человека. В каждом из этих генах найдено более 40 мутаций. Точный молекулярный механизм развития болезни точно не выяснен.

С 2005 по 2009 годы подробно изучалась молекулярная основа болезни Лафора с конкретным обзором мутационного спектра генов EPM2A и NHLRC1. Считают, что болезнь Лафоры может быть результатом мутаций в любом из этих генов.

Одна из функций комплекса ферментов лафорина-малина это регуляция обмена гликогена, представляющего собой длинную цепочку молекул глюкозы с участками разветвления и служащего запасом глюкозы в организме человека.

В результате изменений в этих генах, возникает нарушение углеводного обмена и накопление аномального гликогена в структурах головного, реже спинного мозга и многих других органах и тканях. При нарушении работы лафорина или малина длинные цепи глюкозы в определенных молекулах гликогена образуют двойные спирали с формированием аномально разветвленных молекула гликогена – полиглюкозана, иными словами нормальные активности этих ферментов необходимы для удаления полиглюкозана. Эти измененные молекулы гликогена осаждаются и со временем накапливаются, образуя тельца Лафоры. Их обнаруживают в головном мозге, гепатоцитах печени, скелетных и сердечной мышцах, в протоках потовых желез, коже.

Эти внутриклеточные/цитоплазматичесие включения и являются основным фактором нейродегенерации, определяя клинические проявления заболевания.

Методы диагностики

Диагностика болезни Лафоры осуществляется врачом-неврологом, генетиком, педиатром на основании данных клинического осмотра, сбора жалоб, анамнеза.

Окончательный диагноз устанавливается на основании совокупности основных клинических и лабораторных данных - наличия сенсорных зрительных, генерализованных тонико-клонических и миоклонических эпилептических приступов, прогрессирующей деменции и атаксии, обнаружения специфических телец Лафора при биопсии клеток протоков потовых желез и данных генетического тестирования.

При неврологическом обследовании определяется мышечная дистония, интенционный тремор, мимопопадание, нистагм, атаксия, нарушения письма, дизартрия. В начале болезни появляются когнитивные нарушения в виде ухудшения памяти, проблем в обучении, снижение настроения. По мере прогрессирования процесса наступает деменция.

Основным лабораторным диагностическим маркер болезни Лафоры является выявление PAS-положительных (метод выявления гликогена, гликолипидов и ряда соединений углеводов в реакции Шиффа) включений в биоптатах кожи в клетках протоков потовых желез, мышц или печени. Материал для выявления включений получают методом биопсии. Включения представляют собой базофильные PAS-позитивные включения/ ШИК-позитивных внутрицитоплазматических включений размером до30 нм. Они выявляются после окраски при помощи световой микроскопии. Тельца Лафора также можно обнаружить в кожно-мышечных биоптатах. Аномальные включения гликогена обнаруживают при патоморфологическом исследовании в головном мозге, сердце, печени после смерти больного. Обнаружение аномальных включений гликогена в тканях дает основание отнести данную патологию к болезням накопления.

Общеклинические исследования (клинический анализ крови, общий анализ мочи), биохимическое исследование крови самостоятельного значения в диагностике болезни Лафоры не имеют и используются для оценки текущего состояния и возникающих осложнений.

В начале заболевания при электроэнцефалографии (ЭЭГ) основная активность фона может быть нормальной, с последующим замедлением по мере прогрессирования заболевания. При проведении ЭЭГ определяется региональная эпилептиформная активность в затылочных отведениях. Важной характеристикой болезни Лафоры на ЭЭГ является появление эпилептиформной активности в виде изолированных острых волн или пик-полипик-волновой активности в затылочных отведениях при фоновом исследовании и при ритмической фотостимуляции.

Проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) позволяет визуализировать изменения в отделах головного мозга на развернутой стадии болезни Лафоры в виде атрофии мозжечка и лобной коры головного мозга. В начале заболевания результаты магнитно-резонансной томографии МРТ могут быть нормальными.

Выявление поражения зрительных функций проводится офтальмологом при помощи офтальмоскопии.

Наследственный характер болезни подтверждают при помощи методов молекулярно-генетической диагностики, после выполнения прямого секвенирования с целью обнаружения мутаций в генах EPM2Aи EPM2В/ NHLRC1. Мутации в этих генах выявляются практически у всех больных (более чем в 95% случае).

Дифференциальная диностика проводится с другими формами прогрессирующих миоклонус-эпилепсий: болезнь Унферрихта–Лундборга, нейрональноый липофусциноз, миоклоническая эпилепсия с рваными красными волокнами, сиалидоз. Болезнь Унферрихта-Лундборга дебютирует раньше, чем болезнь Лафора – в 5-16 лет, проявляется непроизвольными подергиваниями мимической мускулатуры, в сочетании с эпилептическими припадками, промежутки между которыми составляют месяцы и даже годы. Подергивания мышц могут быть локальными или захватывать целые группы мышц, и даже все тело. Зрительные скотомы, галлюцинации, ретинопатии, различные тазовые нарушения, в отличие от болезни Лафора, отсутствуют.

Основные используемые лабораторные исследования.

• Исследование биопсийного материала кожи (выявление телец Лафоры в клетках протоков потовых желез).
• Выявление телец Лафоры в биопсийном материала (ткань мозга, печень, сердце и др.), материал после аутопсии.
• Выявление мутаций в генах EPM2Aи EPM2В/ NHLRC1 (метод прямого секвенирования).

Основные инструментальные методы исследования

• МРТ головного мозга.
• Электроэнцефалография (ЭЭГ).

Лечение

Специфического лечения болезни Лафоры на сегодняшний день не разработано. Симптоматическая терапия заключается в купировании эпилептических приступов антиконвульсантами – вальпроевая кислота, топиромат, леветирацетам, ламотриджин.

Осложнения

Заболевание характеризуется быстрым прогрессированием и тяжело поддается терапии. Болезнь оканчивается психическими расстройствами, развитием слабоумия, депрессий, нарушением речи и двигательных функций, что приводит к инвалидизации пациента, а в итоге в смертельному исходу.

Профилактика

Проведение медико-генетического консультирования и дородовой ДНК-диагностики позволяют выяснить риск передачи мутаций поколениям в генах EPM2Aи EPM2В, ответственных за развитие болезни Лафоры.