Наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского–Шоффара)
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Наследственный микросфероцитоз/синдром Минковского-Шоффара –гемолитическая анемия, которая характеризуется появлением в крови микросфероцитов (шаровидные мелкие эритроциты, что и послужило причиной названия патологии), обусловленных дефектом белков цитоскелета эритроцитов. В основе патологии лежит дефект строения мембраны эритроцитов. Формирующиеся микросфероциты неустойчивы к воздействиям, возникающих в кровяном русле и быстрее разрушаются в селезенке и других органах.
Гемолитические анемии представляют собой очень разнообразную группу анемий, возникающих вследствие повышенного разрушения/гемолиза эритроцитов и уменьшения средней продолжительности их циркуляции в кровяно русле. Термин «гемолиз» происходит греческого «lysis» - разрушение, что лежит в основе данной патологии клетки.
По причинам, вызывающих гемолитические анемии, их подразделяют на две основные группы - врожденные (генетического генеза/наследственные) и приобретенные. Болезнь Минковского-Шоффра является наследственным заболеванием. В 2/3 случаев тип наследования заболевания аутосомно-доминантный и реже – аутосомно-рецессивного типа. У 20% пациентов нарушения со стороны периферической крови отсутствуют, что указывает либо на аутосомно-рецессивное наследование, либо на возможную спонтанную мутацию, что наблюдается редко. Часто симптомы болезни обнаруживаются у кого-нибудь из родителей и ближайших родственников.
При наследственном микросфероцитозе вследствие нарушения цитоскелета эритроцит не способен удерживать свою нормальную двояковогнутую форму и приобретает форму микросфероцита с уменьшенным отношением площади поверхности к объему. Генетические дефекты при наследственном микросфероцитозе затрагивают белки цитоскелета эритроцитов, преимущественно те из них, которые связывают цитоскелет с мембраной. Почти у всех больных обнаружена выраженная недостаточность белка спектрина, входящего в состав мембраны эритроцита. При болезни Минковского-Шоффра может изменяется как его количество и, как обнаружено, у некоторых больных определяются изменения в структуре самого белка.
Впервые патология подробно описано в 1900 году польским врачом-ученым O. Минковским и позже французским ученым (1907-1908 гг ) и А. Шоффаром. Впоследствии заболевание получило название в честь этих ученых. В России наследственный микросфероцитоз регистрируется в интервале 1:2500-1:5000 населения. По другим данным распространенность наследственного микросфероцитоза может составлять 1:2000 - 1:5000. Наследственный микросфероцитоз диагностируют в любом возрасте, нередко в зрелом возрасте при спокойном течении, но иногда он проявляется вскоре после рождения. Как нередкое осложнение гемолитический анемий, включая и мискросфероцитарную анемию, в раннем детском возрасте от 2-х до 4 лет может выявляться желчнокаменная болезнь, которая к 18 годам уже регистрируется почти у трети пациентов.
Часто наследственный микросфероцитоз протекает скрыто и поэтому диагностируется не во всех случаях, что представляет объективные трудности в оценке точной статистики заболевания.
Симптомы
Частые клинические проявления наследственного микросфероцитоза включают – анемия, желтуха, спленомегалия (увеличение селезенки), деформации скелета. Гемолиз носит хронический или кризовый характер. Для течения болезни характерны осложнения в виде апластического криза и желчнокаменной болезни. В детском возрасте в раннем периоде роста в некоторых случаях (для детей с тяжелой формой) болезни определяются различные признаки нарушения эмбрионального развития с формированием пороков – укорочение мизинцев, башенный череп, микрофтальмия (небольшие глазные яблоки), широкая переносица, аркообразное строение свода неба верхней челюсти/готическое небо, нарушение расположения зубов.
При наследственном микросфероцитозе больные обычно предъявляют жалобы, которые в целом характеризуют наличие анемии – повышенная утомляемость, общая слабость, головокружение, одышка при небольших физических нагрузках. Возможны ноющие боли в правом и левом подреберьях, периодически отмечается потемнение мочи.
Во многих случаях наследственный микросфероцитоз характеризуется малосимптомным течением. При осмотре выявляется желтушность кожи, оболочки глазного яблока и слизистой оболочки полости рта. Желтуха вызвана непрямой гипербилирубинемией, непостоянна. Цвет мочи часто бывает насыщенный желтый или цвета чая. Практически во всех случаях определяется увеличение селезенки, иногда до больших размеров, а увеличение печени чаще регистрируется при осложненном течении заболевания, протекающим с образование камней в желчном пузыре и желчевыводящих путях. В случае присоединения инфекций увеличение селезенки прогрессирует.
Течение заболевания осложняется развитием гемолитического криза – резким обострением течения заболевания с массивным распадом эритроцитов. Криз манифестирует общей слабостью, повышением температуры тела, болями в животе и рвотой. На фоне инфекции может развиться апластический криз (временная остановка эритропоэза), характеризующийся существенным снижением количества эритроцитов и ретикулоцитов в периферической крови, снижением содержания гемоглобина, резким уменьшением количества клеток эритроидного ряда в костном мозге. Такое состояние опасно для жизни и без коррекции состояния может окончиться смертью пациента. Нарушение микроциркуляции, состояние гипоксии при микросфероцитозе может привести к образованию трофических язв голеней.
Формы
Гемолитические анемии подразделяются на врожденные (наследственные) и приобретенные.
- Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением мембран эритроцитов.
- Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением активности ферментов эритроцитов.
- Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением структуры или синтеза гемоглобина
Наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара) относят к первой группе генетических патологий структуры мембраны эритроцитов.
Исходя из типа наследования, патология передается по аутосомно-доминантному типу (около 75%) и реже по аутосомно-рецессивному типу.
По степени тяжести течения болезни выделяют – легкое течение, форме, средне-тяжелую форму и тяжелую.
Исходя из генетического дефекта – мутаций в генах, кодирующих белки цитоскелета эритроцита, которые привели к развитию болезни, выделяют несколько вариантов, имеющих отличия в клиническом течении анемии: мутации в гене спектрина (недостаточность альфа и вета-цепи спектрина), мутации в гене белка анкерина, мутации белка полосы 3 - транспортный трансмембранный белок, мутации белка полосы 4.2 и гликофорина С.
Причины
Наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского–Шоффара) – генетически обусловленное заболевание, которое наследуется в основном по аутосомно-доминантному типу и развивается вследствие мутации генов, контролирующих структурные белки мембраны эритроцитов.
Функцией цитоскелета эритроцита является поддержание его формы и эластичности, что обеспечивает устойчивость клетки к деформации при прохождении эритроцита в узких мелких сосудах, например в синусах селезенки. По строению цитоскелет эритроцита это сеть белков. Основной белок этой структуры, расположенный в цитоплазматической мембране – белок спектрин. В состав цитоскелета входят и другие белки - анкирин, белок полосы 3 и гликофорин С. Практически у всех пациентов обнаружена выраженная недостаточность/количество спектрина, у 25% больных обнаружены изменения самого спектрина. Столько же мутаций обнаружены в белке полосы 3-транспортный трансмембранный белок, принимающего участие в переносе кислорода из легких к тканям, а углекислого газа – из тканей к легким. У половины больных пациентов выявляются мутации гена анкирина. Если возникает дефицит или дисфункция одного из этих мембранных компонентов, то происходит ослабление или дестабилизация цитоскелета, что приведет к нарушению морфологии эритроцита и укорочению его жизни.
Дефект белков цитоскелета приводит к утрате стабильности мембраны эритроцита и отщеплению ее участков. Полагают, что это приводит и к повышению проницаемости клеточной мембраны, проникновению в эритроцит ионов натрия и накоплению воды. Эритроцит превращается в микросфероцит, который не способен к изменению формы. В результате эритроциты приобретают сферическую форму (откуда и название - сфероцитоз). При прохождении таких эритроцитов через узкое сосудистое русло пульпы селезенки эритроциты повреждаются, теряют часть мембраны и превращаются в микросфероциты, а затем разрушаются макрофагами селезенки.
Методы диагностики
Диагностика наследственного микросфероцитоза проводится врачом-гематологом, педиатром, терапевтом и осуществляется на основании данных анамнеза, сбора жалоб, клинического осмотра, обязательного проведения лабораторных и инструментальных исследований.
Наличие признаков гемолиза при наследственном микросфероцитозе наблюдается обычно с раннего детства.
Наличие гемолиза подтверждается методом обнаружения свободного гемоглобина в сыворотке крови.
При исследовании окрашенного маска крови пациента с болезнью Минковского-Шоффара определяются круглые небольшие по размеру эритроциты. Клетки окрашены интенсивно и равномерно без зон просветления в центральной части.
Характерным признаком микросфероцитарной анемии является снижение осмотической резистентности эритроцитов. Поэтому в диагностике наследственного сфероцитоза и проведении дифференциальной диагностики назначают проведение теста на осмотическую стойкость эритроцитов. Эритроциты помещают в растворы с различной концентрацией соли (хлорида натрия). Снижение осмотической резистентности – повышение степени гемолиза, будет выявляться при наследственном сфероцитоза, при аутоиммунной гемолитической анемии, отравлениях, тогда как увеличение резистентности более характерно для железодефицитной анемии, серповидно-клеточной анемии и талассемиии.
В клиническом анализе крови число ретикулоцитов увеличено, которое коррелирует со степенью анемии и существенно увеличивается в период гемолитичского криза. В этот период возможно увеличение лейкоцитов. Количество тромбоцитов в пределах нормальных значений.
В миелограмме (исследование клеточного состава костного мозга) отмечается гиперплазия эритроидного ростка при нормобластическом типе кроветворения.
В период апластического криза наблюдается резкое снижение гемолобина (40 -60 г/л), ретикулоцитопения (снижение числа ретикулоцитов), в клетки эритроидного ростка в миелограмме отсутствуют, определяются гигантские эритробласты, что служит одним из свидетельств наличия парвовируса, спровоцировавшего апластический криз у больного.
В биохимическом анализе крови активность ЛДГ обычно в пределах нормы, повышено содержание свободного билирубина и железа. В моче увеличено содержание уробилина. Проба Кумбса - отрицательная
Наличие наследственного генеза болезни может быть подтверждено выявлением мутаций в генах, в которых закодирована структура белков цитоскелета эритроцитов - анкирина (ген ANK1), спектрина (ген SPTA, SPTB), белка полосы 3 (ген SLC4A1) и гликофорина С.
Диагноз наследственного микроцитоза обычно дифференцируют с другими гемолитическими анемиями, болезнями печени, синдромом Жильбера.
Основные используемые лабораторные исследования
- Общий/клинический анализ крови (включая ретикулоциты).
- Определение свободного гемоглобина (сыворотка крови).
- Проба Кумбса.
- Определение фракций билирубина (кровь).
- Определение активности ЛДГ (кровь).
- Общий анализ мочи.
- Биохимический анализ мочи (уробилин, гемоглобин).
Дополнительные лабораторные исследования
- Выявление мутаций в гене анкирина (ген ANK1) , спектрина (ген SPTA), белка полосы-3, гликофорина С.
- Миелограмма.
Основные используемые инструментальные исследования
- УЗИ селезенки и печени.
Лечение
Устранить генетическую аномалию в настоящее время не представляется возможным. Основным методом лечения болезни Минковского-Шоффара является спленэктомия (удаление селезенки). Показанием к удалению селезенки является хроническая анемия или возникающие кризы. Необходимо назначение фолиевой кислоты, а при риске гемолитического криза мембранопротекторов (например, витамин Е). В случае тяжелой анемии при содержании гемоглобина менее 60 г/л во время гемолитического криза назначают трансфузию эритроцитов.
Осложнения
Осложнениями при болезни Минковского-Шоффара (как при ряде других гемолотических анемий) являются – гемолитические и апластические кризы, мегалобластный криз, формирование камней и развитие желчекаменной болезни, образование трофических язв на нижних конечностях.
Раннее развитие желчекаменной болезни при гемолитических анемиях объясняется повышенным распадом эритроцитов и выходом из них больших количеств гемоглобина. Образовавшиеся в избытке желчные пигменты из продуктов распада гемоглобина служат основой для формирования желчных камней.
Профилактика
Наследственный микросфероцитоз имеет в основном доброкачественное течение. При наличии в семье данной патологии и планировании ребенка поводят медико-генетическое консультирование.