Нефробластома (опухоль Вилмса)
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Опухоль Вилмса (нефробластома, эмбриональный рак почки, аденосаркома почки, эмбриональная нефрома, смешанная опухоль почки) – злокачественное эмбриональное новообразование почки. По распространенности занимает второе место среди злокачественных опухолей забрюшинного пространства.
Термин «эмбриональный рак» означает, что данный вид опухоли начинает развивается еще у зародышей. Эмбриональные опухоли возникают вследствие перерождения или ошибочного развития зародышевых клеток, что ведет к активному размножению клеток, гистологически сходных с тканями эмбриона или плода. К таким опухолям относя: периферическая нейроэктодермальная опухоль (опухоли из нейроэктодермы); нейробластома; гепатобластома; герминогенные опухоли (возникающие из первичных половых клеток); ретинобластома, медуллобластома и опухоль Вилмса (нефробластома).
Опухоль впервые была подробно описана немецким хирургом Карлом Максом Вильмсом (Carl Max Wilhelm Wilms, 1867-1918), который в 1899 году опубликовал наблюдения за злокачественными опухолями почки, характерной для детей и в последствие названной его именем.
Нефробластома – одна из наиболее часто встречающихся злокачественных эмбриональных опухолей у детей. Это третья по распространённости солидная опухоль детского возраста. По ряду оценок опухоль Вилмса составляет около 90% всех злокачественных опухолей почек детского возраста от 1 до 5 лет. От всех опухолей детского возраста 6% составляют опухоли почек и 90% из них составляет нефробластома.
По данным статистики опухоль Вилмса регистрируется с частотой от 7–8 случаев до 1 на 1 000.000 населения детского возраста до 14 лет, что составляет около 5% от общего числа злокачественных новообразований детского возраста. Около 80% случаев нефробластомы диагностируется в возрасте до 5 лет, из них 15% до 1 года. Наибольшая частота на момент постановки диагноза составляет 3,5 года. Чаще происходит перерождение ткани одной почки, а в 6-10% случаев выявляется двухсторонняя локализация опухоли. В 10% случаев диагностируется среди детей с различными пороками развития, преимущественно мочеполовой системы и генетическими синдромами.
Показано, что вероятность обнаружения нефробластомы не связана с полом ребенка. Ежегодно в США регистрируется 9 новых случаев заболевания на 1.000.000 детского населения, что с учетом количества детей уже будет составлять несколько сотен случаев. Хотя данная опухоль обнаруживается обычно в возрасте 2–5 лет, но может встречаться в любом возрасте, даже в глубоко старческом возрасте.
В редких случаях нефробластома выявляется у взрослых. На ее долю приходится менее 1% всех новообразований во взрослой популяции. Прогноз у больных старше 14 лет, страдающих локализованной нефробластомой относительно удовлетворительный, а у пациентов с местно-распространенными и диссеминированными опухолями неутешительный.
В 12-15% случаев при опухоли Вилмса отмечается взаимосвязь с врожденными аномалиями среди которых наиболее часто выявляются: аниридия (отсутствие радужной оболочки), гемигипертрофия/гемигиперплазия (врожденная патология, при которой происходит увеличение частей тела с одной стороны), крипторхизм (неопущение яичка в мошонку), гипоспадия (порок развития мочеполовой системы), аномалии опорно-двигательного аппарата (косолапость, удвоение ребер, врожденный вывих бедра) и мочевой системы в виде подковообразной почки и поликистоза почек. В 2% случаях опухоль развивается именно в подковообразной почке.
Опухоль Вилмса может входить в состав редких синдромов - WAGR, синдром Денис-Драш и синдром Беквита-Видемана. WAGR синдром характеризуется наличием нефробластомы, аниридии, аномалиями мочеполовой системы, умственной отсталости. При синдроме Денис-Драш обнаруживается нефробластома, присутствует нефротический синдром и мужской псевдогермафродизм. Синдром Беквита-Видемана выявляется при наличии гигантизм при рождении, гипогликемии в первые дни жизни, имеются врожденные дефекты закрытия передней брюшной стенки, макроглоссия (увеличенный язык), чрезмерно быстрый рост в младшем детском возрасте, гемигиперплазия, висцеромегалия (увеличение внутренних органов).
Симптомы
Опухоль Вилмса (нефробластома) в начале своего развития протекает бессимптомно. По мере роста опухоли клинические проявления нарастают, но болевой синдром не характерен, что может отсрочить раннее обращение к врачу. Часто первые изменения обнаруживают родители во время купания или одевания ребенка. Родители наблюдают у ребенка увеличение живота, бледность кожных покровов и общее недомогание на начальных стадиях.
На начальных стадиях заболевания снижения массы тела и лихорадки практически не встречаются. Общеклинические проявления злокачественной опухоли (вялость, снижение аппетита, субфебрилитет, похудание, нарушение сна и поведения ребенка) могут быть выявлены при тщательном сборе анамнеза за 1-3 месяца до появления пальпируемой опухоли в области животе. Обнаруживается опухоль во время простого визита к педиатру. Но, на начальных стадиях заболевания снижения массы тела и лихорадки практически не встречаются.
Местные проявления нефробластомы связаны с увеличением размеров пораженной почки, сдавливанием или прорастанием опухоли в окружающие органы и ткани, в частности, магистральных сосудов (расширение сети венозных сосудов на брюшной стенке, варикоцеле, асцит). Практически каждый пятый ребенок предъявляет жалобы на боли в животе. Интенсивность боли наиболее выражена при кровотечении в опухоль вследствие травмы. Боль различной интенсивности является первой причиной, заставляющей родителей ребенка обратиться к врачу. Причиной боли служат либо давление на окружающие органы, либо прорастание опухоли в диафрагму, печень или забрюшинную клетчатку. При быстром росте опухоль опускается в таз, поднимает купол диафрагмы, край печени (или селезенки), нижний отдел грудной клетки расширяется, кожа живота растягивается, резко расширяется сосудистая сеть в подкожной клетчатке.
Возможны тошнота, рвота, снижение аппетита, гематурия. Гематурия в виде макрогематурии встречается достаточно редко, но при микроскопических методах исследования выявляется у четверти больных.
К поздним симптомам относят асимметрию живота и макрогематурию. Местные проявления связаны с увеличением размеров пораженной почки, сдавлением и прорастанием опухоли в окружающие органы и ткани, в частности, в магистральные сосуды.
При пальпации живота и области почек обнаруживается опухоль, размеры которой, форма и подвижность новообразования значительно различаются в зависимости от его распространенности, величины опухоли и вовлечения прилежащих органов. Пальпаторно опухоль может оцениваться как округлое образование с четкими краями, напоминая увеличенную селезенку. В других случаях ее определяют как новообразование неправильной формы, дольчатую и крупнобугристую.
Обычно опухоль определяется в верхних отделах и подреберье. При больших размерах нефробластома занимает половину и более живота, спускаясь в полость малого таза, изменяя конфигурацию живота и нижнего отдела грудной клетки. При значительных размерах опухоли вследствие сдавления магистральных сосудов возникают отек нижних конечностей и асцит.
Наряду с местной симптоматикой (увеличение живота, боль) у большинства числа детей определяется общая симптоматика/опухолевый симптомокомплекс - вялость, слабость, адинамия, снижение аппетита, похудание.
У четверти больных с нефробластомой регистрируется повышение артериального давления, что объясняют синтезом опухолевыми клетками ренина или сжатием опухолью сосудов почек.
Формы
Нефробластому классифицируют, выделяя 5 стадий.
- Стадия I - неразорвавшаяся опухоль, не выходит за пределы капсулы почки, ограниченная почкой и может быть полностью удалена. Метастазы отсутствуют. Возможна инвазия внутрипочечных сосудов.
- II стадия - опухоль выходит за пределы капсулы почки, прорастает в околопочечную клетчатку, опухоль инфильтрирует смежные органы или нижнюю полую вену. Метастазы отсутствуют. Опухоль может быть полностью удалена.
- III стадия - опухоль прорастает в брюшную полость, без гематогенных метастазов.
- IV стадия - наличие гематогенных метастазов в легкие, печень, кость независимо от того, какая местная стадия определяется отдельно, или метастазы в лимфатические узлы за пределами брюшно-тазовой области.
- V стадия - двусторонняя опухоль. Каждая из 2 опухолей, взятых изолированно, должна иметь местную стадию I, II или III стадии.
Исходя из локализации, опухоль может быть односторонней и двухсторонней.
Гистологически нефробластома представлена как - ткань представлена на 80% бластемой/бластемный тип, (масса клеток из которой затем формируются части живых существ – в данном случае почечной), на 15% представлена стромальным компонентом и на 5% - эпителиальным компонентом.
По совокупности гистологических признаков и делению, основанному на чувствительности опухолевых клеток к проводимой терапии, нефробластомы подразделяют на благоприятные и неблагоприятные.
Причины
Точная причина возникновения опухоли Вилмса не выяснена. Нефробластома представляет собой солидную злокачественную опухоль, состоящую из производных нефрогенной ткани на разной степени дифференцировки. Большинство исследователей считают, что опухоль возникает из аномально пролиферирующей метанефрогенной бластемы. Гистологичесми элементами опухоли являются – бластема, строма и эпителий.
Опухоль Вилмса встречается как идиопатический тип, имеющий наследственную и ненаследственную природу, а также как компонент наследственных синдромов. Семейные случаи нефробластомы (наследственный характер) встречаются довольно редко и составляют, по данным разных авторов, от 1 до 3 %. Чаще всего связь между наследственностью и возникновением опухоли Вилмса установить не удается.
В последние годы обнаружено, что нефробластома может формироваться в результате мутации определенных генов. Такая ассоциация с мутациями и развитием опухоли показана для генов WT1, в которых закодирована последовательность белка супрессора, необходимого для нормального развития ряда тканей, включая мочеполовую систему. Этот ген опухоли кодирует фактор транскрипции, что является важным в развитии нормальной почечной ткани и гонад. Мутация в этом гене, ассоциированная с опухолью Вилмса, определяется приблизительно у 10% больных со спорадически возникающей опухолью Вилмса. Опухолевую прогрессию связываю и с другим геном этого семейства – геном WT2.
Относительно недавно выявлен ген WTX (AMER1), кодирующим белок AMER1, мутации в котором обнаружены у части опухолей Вилмса и ген CTNNB1 кодирующий белок катенин-b1, мутации в котором также ассоциированы с развитием данной опухоли.
Инактивирующие мутации гена MYCN встречаются приблизительно в 4% опухолей Вилмса. Этот ген кодирует митогенстимулирующий фактор транскрипции N-Myc. В опухолях Вилмса происходит сверхэкспрессия гена MYCN за счет увеличения копий гена и усиление функции N-Myc.
В опухолях Вилмса были обнаружены мутации в гене MLLT1, белок которого - MLLT1 (ENL) является частью SEC - комплекса белков участвующих в транскрипции генов (синтез РНК с ДНК).
В нефробластомах обнаружены также мутации в генах FBXW7, SIX1, SIX2 и гене TP53 в котором закодирован белок Р53 – белок супрессор опухолей. Этот ген мутировал менее чем в 10 % случаев при опухоли Вилмса, Для больных с этой мутацией имеется худший прогноз выживаемости, чем при нефробластомах, имеющих прогностически благоприятные морфологические варианты.
Методы диагностики
Диагностика опухоли Вилмса проводится врачом-онкологом, нефрологом и осуществляется на основании данных семейного анамнеза, клинического осмотра, применения инструментальных и лабораторных методов обследования.
При наличии опухоли больших размеров определяются заметные изменения в брюшной полости – пальпаторно выявляется опухолевидное образование в области почек.
В диагностике нефробластомы следует учитывать, что в 10% случаев опухоль диагностируется среди детей с различными пороками развития, преимущественно мочеполовой системы или сложными генетическими синдромами (синдром WAGR, синдром Денис-Драш, синдром Беквита-Видемана).
При прорастании нефробластомы через капсулу или в лоханку, на поздних стадиях определяется гематурия (кровь в моче). Опухолевая интоксикация, микро- или макрогематурия являются причиной анемии. В клиническом анализе крови регистрируется моноцитоз, гистиоцитоз, эозинофилия, лимфоцитоз, нейтрофилез и увеличение СОЭ, что свидетельствуют о степени тяжести опухолевого процесса и вероятности метастазирования или распада опухоли.
Для диагностики нефробластомы необходимыми являются ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости, забрюшинного пространства и внутривенная урография. При использовании этих методов опухоль Вилмса может быть диагностирована в 95% случаев. Широко стал применяться метод компьютерной томографии (КТ).
Дифференциальная диагностика нефробластомы проводится со следующими болезнями почек - простая киста почки, гидронефроз, поликистоз почек, тромбоз почечных вен, другие новообразования почек (фетальная мезодермальная гамартома, ангиомиолипома, почечно--клеточный рак).
Основные используемые лабораторные исследования
- Гистологическое исследование тканей.
- Общий анализ мочи (гематурия).
Дополнительные используемые лабораторные исследования
- Выявление мутаций в генах WT1, WT2, WTX, CTNNB1, MYCN, MLLT1, TP53, FBXW7, SIX1, SIX2.
Основные используемые инструментальные исследования
- УЗИ брюшной полости.
- Компьютерная томография (КТ).
- Внутривенная урография.
Лечение
Основным методом лечения нефроблатомы (опухоль Вилмса) является хирургическое вмешательство, при котором удаляется новообразование и метастазы. При односторонней опухоли операцией выбора служит трансперитонеальная нефрэктомия, при двусторонней выполняется двусторонняя резекция в пределах здоровых тканей под контролем данных гистологического исследования. Радикальное удаление опухоли с интактными краями и отсутствием разрыва капсулы опухоли уменьшает риск развития локального и генерализованного рецидива, тем самым снижая необходимость в проведении лучевой терапии и применении доксорубцина.
Послеоперационную химиотерапию целесообразно начать в течение двух недель после оперативного лечения. Объем и состав послеоперационной терапии будет зависеть от послеоперационной стадии и гистологического варианта опухоли. Лучевая терапия используется у детей старше трех лет с высокой группой риска. Высокая чувствительностью опухоли Вилмса у детей к лекарственному лечению и облучению, комбинированному лечению, включающего химиолучевую терапию и удаление опухоли, позволяет добиться хороших отдаленных результатов. В большинстве работ отмечается крайне низкая чувствительность опухоли Вилмса у взрослых к химио- и лучевой терапии.
Лучевая терапия у больных нефробластомой применяется в некоторых случаях у пациентов III и IV стадией. Химиотерапия, используемая при нефробластоме, зависит от стадии заболевания и включает применение таких химиопрепаратов, как дактиномицин, винкристин, адриамицин.
Осложнения
Разрыв нефробластомы протекает с наличием постоянных и выраженных болей и признаками перитонеального шока с падением артериального давления.
Нефробластома у пациентов всех возрастных групп склонна к рецидивированию, как местному, так и с развитием отдаленных метастазов.
Прогноз у детей, страдающих опухолью Вилмса, удовлетворительный. Более благоприятное течение опухоли Вилмса у детей до года, относительно лучшие результаты лечения, как полагают, связаны с особенностями морфологии нефробластомы у детей в возрасте до 12 месяцев. Общая 4-летняя выживаемость, по ряду данных, составляет 83%. Продолжительность жизни пациентов с локализованной нефробластомой высокая, 5-летняя выживаемость пациентов с I-II стадиями заболевания наблюдается практически у всех больных. При местно-распространенных и диссеминированных формах опухоли отмечается резкое ухудшение прогноза, 5 лет переживает только у 10-30% больных.