Синдром Ди Джорджи
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Синдром Ди Джорджи (DiGeorge syndrome, синдром делеции 22q11.2) – это хромосомная/генетическая аномалия, возникающая в процессе мейоза (во время деления клеток) во время сперматогенеза и/или овогенеза, при которой на длинном плече хромосомы 22 происходит делеция – потеря ее части (del 22q11.2). Потеря части генетического материала/генов является непосредственной причиной появления множественных аномалий развития с соответствующими клиническими признаками.
Результатом этой утраты генов является нарушение эмбрионального развития третьей и четвертой жаберных дуг и нарушение развития производных этих зачатков – тимуса/вилочковой железы и паращитовидных желез в эмбриональном периоде. Тимус – железа внутренней секреции, является ключевым органом иммунной системы, поскольку он ответственен за выработку продукцию иммунокомпетентных Т-клеток.
Нарушение работы тимуса с нарушением работы иммунной системы подразумевает, что данный синдром в определенной степени можно отмести к первичному иммунодефициту. Нарушение работы паращитовидных желез приводит к нарушению выработки паратгормона – регулятора содержания кальция.
Данный синдром представляет собой триаду, состоящую из трех основных клинических характеристик этой патологии - гипоплазии или аплазии тимуса и гипокальциемии (результат гипоплазии паращитовидной железы) и врожденные пороки сердца.
Среди фенотипических признаков, дающих основание полагать о наличии синдрома Ди Джорджи, наиболее часто выявляются - готическое небо, небольшой рот, расщелина верхнего неба, короткий губной желобок, гипертелоризм (широко расставленные глаза), узкий разрез глаз, низкопосаженные и диспластичные уши, широкая переносица.
Впервые порок развития тимуса был описан в 1929году доктором J. Harrington. Позже было описано сочетание аплазии (отсутствие) тимуса с гипопаратиреозом. В 1965 году американским эндокринологом Анджело Марио ДиДжорджи (A. М. DiGeorge, 1921-2009) было сообщено о трех пациентах, имевших сочетание гипопаратиреоза, пороков сердца и снижения клеточного иммунитета, развившихся вследствие врожденного отсутствия тимуса и паращитовидных желез. Но, самое главное, он связал отсутствие тимуса, паращитовидных желез и пороки сердечно-сосудистой системы с нарушением развития III и IV фарингеальных карманов в процессе эмбриогенеза, что является основным механизмом патогенеза этого синдрома. Однако о точной природе заболевания (молекулярных механизмах) стало известно только в 80-х годах прошлого столетия в связи с появлением точных методов исследования генетического материала. Стало известно, что около 90% пациентов имеют делецию центрального участка длинного плеча хромосомы 22 (22q11.2). Другими врачами были описаны и выраженные изменения костей лицевого черепа, но было показано, что около 17% пациентов с фенотипическими чертами синдрома Ди Джорджи не имеют делеции 22q11.2.
Таким образом, синдром Ди Джорджи очень сложная комбинированная патология, поскольку в ее развитии задействовано много генов.
В настоящее время под классическим синдромом Ди Джорджи понимают первичное иммунодефицитное состояние, для которого характерны аплазия/гипоплазия тимуса (отсутствие или недоразвитие) и паращитовидных желез, врожденный порок сердца и лицевые мальформации.
По данным статистики частота встречаемости делеции 22q11.2 находится в пределах от 1:3.000 до 1:6.000 в популяции. Исходя расчетов, в Москве людей с таким синдромом может быть около 500. Частота выявления синдрома среди девочек и мальчиков не отличается. Летальность на 1-м году жизни составляет порядка 4%.
Считается, что около 90% делеций 22q11.2 это мутации, возникшие de novo (т.е. возникают у ребенка с рождения, а родители фактически здоровы), остальные 10% наследуются по аутосомно-доминантному типу наследования. По женской линии передача дефекта происходит чаще, чем по мужской. Если в семье уже имеется ребенок с подтвержденной делецией, то вероятность последующей передачи составляет 50%.
Симптомы
Основной признак, свидетельствующий, скорее всего, о наличии синдрома Ди Джорджи является гипоплазия или аплазия тимуса. В норме тимус расположен за грудиной. Ткань может занимать и эктопическое положение (не свойственное анатомическое расположение) - в языке, в щитовидной железе или даже в среднем ухе. Эктопическое расположение, тем не менее, все же обеспечивает нормальную работу этой железы. Следствием этого являются иммунологические изменения в виде существенного уменьшение числа циркулирующих Т-лимфоцитов и снижение их пролиферативной активности. У 0,5–1,0% детей выявляется истинная аплазия тимуса и полное отсутствие Т-лимфоцитов, что определяет тяжелое течение синдрома.
В зависимости от тяжести синдрома Ди Джорджи преобладают те или иные признаки. Часть исследователей подразделяют синдром на полный и неполный/частичный. Полный синдром характеризуется проявлением всех клинических признаков, свойственных данному заболеванию, при частичном выявляются отдельные признаки. Но, в целом, у 75% больных выявляются те или иные нарушение иммунного ответа вследствие гипоплазии или аплазии тимуса.
В процессе исследования течения синдрома Ди Джорджи определена частота его различных клинических проявлений. Наиболее часто выявляются пороки сердечно-сосудистой системы – в интервале 75%-90%. Далее в порядке убывания следуют - гипопаратиреоз (у 60% пациентов), задержка развития (38% случаев), нарушение роста и массы тела (36%), патология со стороны мочеполовой системы (36%), недержание мочи (у 32% больных), волчья пасть выявляется у 9%. Степень выраженности симптомов может быть различной и зависит от преобладания той или иной формы проявления заболевания.
Поражения сердца и/или магистральных сосудов является доминирующим признаком. Наиболее часто выявляемыми пороками сердечно-сосудистой системы являются - тетрада Фалло, прерванной дуги аорты, дефект межжелудочковой перегородки и атрезии легочной артерии, общий легочный ствол. Возможен дефект межпредсердной перегородки, транспозиция магистральных сосудов и ряд других аномалий. В тоже время, у 20% детей с синдромом Ди Джорджи пороки сердечно-сосудистой системы не обнаруживаются.
Следующим часто встречающимся и характерным признаком данного синдрома является гипокальциемия, иногда вплоть до развития судорожного синдрома при выраженном дефиците кальция в младенческом возрасте.
При полном синдроме клиническая картина синдрома Ди Джорджи аналогична клинической картине пациента с тяжелым иммунодефицитом, хотя такое состояние встречается только в 1% случаев. В общем иммунологические нарушения встречаются в 77% случаев. При частичной делеции 22q11.2 количество Т-клеток ниже нормальных показателей, либо в пределах нормальных значений с незначительным изменением количества иммуноглобулинов и В-клеток. В результате нарушения работы иммунной системы возникают частые заболевания, преимущественно дыхательной системы. Нередки поражения легких при первичных иммунодефицитах в детском возрасте, зачастую это может быть одним из ранних и в первое время только одним симптомом основного заболевания.
Частыми являются задержка речевого и психомоторного развития, проявляющаяся с возрастом, что наблюдается у 70-90% пациентов. Синдром Ди Джорджи ассоциирован со многими поведенческими аномалиями - от синдрома дефицита внимания (25% случаев) до шизофрении. У детей нередко отмечаются гиперактивность, тревожность, аутические и аффективные расстройства. У 10-30% людей в подростковый период и у взрослых при наличии синдрома Ди Джорджи регистрируются биполярные расстройства, шизофрения, шизоаффективные расстройства.
Нередки случаи поражения носоглоточного аппарата, которые определяются примерно в 70% случаев. Они протекают в виде небно-глоточной недостаточности (велофарингеальная недостаточность – несмыкание сфинктера между ротоглоткой и носоглоткой), возникающей из-за аномалии развития неба. Определяется расщепление неба, губы, раздвоении уздечки неба, появляется гнусавый голос и задержка речевого развития. Возможно снижение обоняния, снижение слуха (кондуктивная и/или сенсоневральная тугоухость).
В более чем половине случаев (45–75% детей) страдают задержка физического развития.
У некоторых пациентов определяются и другие аномалии - полидактилия, отсутствие ногтей, удлиненные фаланги пальцев, кожные выросты.
У ряда лиц до 50-летнего возраста повышен риск раннего развития болезни Паркинсона.
Формы
Исходя из иммунологических нарушений синдром Ди Джорджи подразделяют на полный и частичный (неполный). Полный синдром характеризуется полным отсутствием тимуса. При полном фактически отсутствуют нормальная функция Т-клеток, при частичном – часть функций Т-клеток сохраняется.
Причины
Синдром Ди Джорджи реализуется в результате делеции (утраты) участка хромосомы 22. Происходит потеря генов, расположенных на этом участке хромосомы, а это влечет потерю от 30 до 40 генов, которые отвечают за нормальное развитие плода с появлением разнообразных клинических проявлений. Недостаток этих генов приводит к нарушению
миграции клеток нервного гребня и нарушение формирования фарингеальных дуг и III– IV глоточных карманов, из которых в норме на 6-й неделе внутриутробного развития формируются тимус и паращитовидные железы.
Непосредственной причиной развития этих нарушений в настоящее время считают нарушение работы наиболее изученных генов - TBX1, DGCR6, COMT, UFD1L, HIRA, Crkol, GSCL и ряд других, находящихся в стадии исследования.
Через ген TBX1 происходит обеспечение нормального синтез белка T-box-1. Этот белок нужен для нормального развития мышц и костей, а также для развития щитовидной и паращитовидных желез. В результате различных мутаций в этом гене прослеживается связь с дефектами нарушением формирования крупных сосудов, аномалии развития нижней челюсти, низкопосаженными ушами, нарушением развития сосудов тимуса, паращитовидных и слюнных желез.
Потеря гена COMT (катехол-О-метилтрансфераза), как полагают, может приводить к изменениям поведенческих характеристик человека и к нарушениям в умственном развитии. В мозге COMT присутствует в глиальных клетках и постсинаптических нейронах, нейронах гиппокампа и префронтальной коры, где является главным ферментом, разрушающим катехоламины. При некоторых мутация в этом гене происходят изменения в в областях головного мозга отвечающих за планирование, принятие решений, оценку последствий, разрешение конфликтов. Его дефект может приводить к развитию психозов и других психотических расстройств.
Белковый продукт гена UFD1L участвует в формировании магистральных сосудов сердца, возможно он связан с нарушениями развития лицевой части черепа.
Ген Crkol участвует в формировании ответов на различные внеклеточные сигналы для клеток – факторы роста и дифференцировки и, поэтому, важен для нормального эмбрионального развития и дифференцировки клеток нервного гребня. У мышей в эксперименте удаление этого гена имитирует фенотип с появлением небно-глоточной недостаточности как при синдроме Ди Джорджи. Поэтому полагают, что этот ген отвечает за формирование специфических черт лица формирование дуги аорты.
Ген GSCL экспрессируется у человека на ранних стадиях развития и играет роль в формировании органов ряда органо - производных нервного гребня. Его недостаточность может приводить к нарушению слуха и психическим заболеваниям.
Ген HIRA (histone cell cycle regulator), как полагают, участвует в регуляция пролиферации предшественников нейронов и нейрогенеза, и также в патогенезе тетрады Фалло.
Исходя из того, что при данном синдроме в формировании специфического фенотипа, множественных аномалий развития играет роль сочетанное влияние дефекта многих генов, расположенных на части хромосомы 22, полагают, что это и приводит к нарушению эмбриогенеза и формированию органов. Поэтому синдром микроделеции 22q11, помимо синдрома Ди-Джорджи, включает в себя следующие синдромы - велокардиофациальный синдром, синдром конотрункальной деформации лица, аутосомно-доминантный синдром Opitz G/BBB, синдром Седлакова, кардиофациальный синдром Кайлера.
Инфекционные проявления, возникающие из-за дефекта иммунной системы, начинаются обычно не с рождения. Поражение Т-клеточного звена иммунитета, предрасполагает развитию к бактериальным, вирусным и грибковым инфекциям, пневмоцистной инфекции.
Методы диагностики
Диагностика синдрома Ди Джорджи проводится врачом-педиатром, генетиком и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра, применения лабораторных и инструментальных методов обследования.
Первоначальная диагностика синдрома Ди Джорджи основана на клинических данных. Большинство пациентов с этим синдромом имеют патологию лицевого скелета и врожденный порок сердца и развивающуюся гипокальциемию вскоре после рождения.
При осмотре детей с синдромом Ди Джорджи заметны характерные черты лица - удлиненное лицо, микрогнатия (недоразвитие челюсти), ретрогнатия (сдвиг назад челюстей), широкая переносица, небольшие зубы, асимметрия лица при плаче, опущенные вниз уголки рта, гипертелоризм (широко расставленные глаза), низко расположенные и деформированные ушные раковины.
Далее, поскольку главным признаком, определяющим наличие синдром Ди Джорджи является гипоплазия или аплазия тимуса, протекающая с существенным снижением количества циркулирующих Т-лимфоцитов и снижение их пролиферативной активности, проводят исследование содержания числа лимфоцитов, подсчет Т- и В-клеток, определяют содержание иммуноглобулинов. Около 10% детей с синдромом Ди Джорджи имеют резко сниженный уровень CD4+. При этом количество B-лимфоцитов может быть любым, а нарушения гуморального иммунитета могут варьировать от селективного дефицита IgA до агаммаглобулинемии (отсутствие иммуноглобулина). Только у 0,5% - 1,0% детей определяется тотальное отсутствие Т-лимфоцитов и истинная аплазия тимуса. При полном синдроме определяется отсутствие тимуса, а CD3+ Т-клетки периферической крови обычно составляют от 1% до 2% циркулирующих лимфоцитов.
Для повышения качества диагностирования синдрома Ди Джорджи в 2011-2013 гг. были предложены достоверные, вероятные и возможные критерии диагностики.
К достоверным критериям синдрома Ди Джорджи относят - снижение уровня CD3+ клеток менее 500 в 1 мкл и сочетание двух из трех признаков: 1. Конотрункальный порок сердца; 2. Гипокальциемия более 3 недель, с необходимостью лечения; 3. Утрата части хромосомы 22 (del22q11.2.)
Вероятными признаками синдрома Ди Джорджи служат: 1. Снижение числа CD3+ клеток менее 1500/1 мкл; 2. Утрата части хромосомы 22 .
Для выявления делеции в хромосоме 22 проводят флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH метод).
Методом прямого секвевенирования проводят поиск мутаций в гене TBX1.
Оценка работы околощитовидных желез проводится при определении содержания кальция в крови и паратиреоидного гормона/паратгомон. В крови определяется снижения содержания кальция (гипокальциемия) и снижение паратгормона, что свидетельствует о первичном гипопаратиреозе.
С 2023 года проводится скрининг новорожденных на первичный иммунодефицит, с применением универсального маркера - Т- и В-клеточных иммунодефицитов – TREC и KREC (T-cell receptor recombination excision circles, kappa deleting recombination excision circle). Их называют - «эксцизионные кольца», которые образуются в результате реаранжировки генов Т- и В-клеточного рецептора, где часть генетического материала вырезается и остается в геноме, а часть замыкается в виде кольца и служит маркером соответствующих лимфоцитов.
Наличие патологии сердца выявляют методом эхокардиографии (Эхо-КГ). По показаниям проводят МРТ или КТ других органов.
Основные используемые лабораторные исследования
- Определение содержания кальция (кровь).
- Определение содержания паратгормона (кровь).
- Иммунологическое исследование (подсчет Т-, В-клеток и их фракций, содержание иммуноглобулинов IgG, IgA).
- Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH метод), выявление делеции хромосомы 22 (del22q11.2.)
- Выявление мутаций в гене TBX1 (секвенирование).
Основные используемые инструментальные исследования
- Эхокардиография (Эхо-КГ).
Лечение
С первых месяцев жизни при установлении диагноза синдром Ди Джорджи на первый план необходима коррекция работы сердечной деятельности и содержания кальция. При наличии клинической картины иммунодефицита нужна заместительная терапия внутривенными иммуноглобулинами, необходима профилактика пневмоцистной пневмонии, грибковых и других инфекционных заболеваний. При полном синдроме Ди Джорджи без лечения наступает смертельный исход. При подтверждении диагноза детям по жизненным показаниям назначаю постоянную заместительную терапию внутривенными иммуноглобулинами класса IgG (терапия ВВИГ – иммуноглобулины для внутривенного вливания).
Некоторым больным может потребоваться хирургическое вмешательство с целью коррекции сопутствующих отклонений, например коррекция при нарушении глотания. При частичном синдроме показано назначение препаратов кальция и витамина D. При выраженной лимфопении (снижении числа лимфоцитов) показана специфическая иммунотерапия в виде пересадки тимуса или культивирование и имплантирование постнатальной тимической ткани в четырехглавую мышцу бедра. Разрабатываются методы применения стволовых клеток.
Осложнения
Прогноз и возможные осложнения при синдроме Ди Джорджи для каждого пациента с синдромом Ди Джорджи индивидуальны, что определяется наличием определенного симптомокомплекса. Главным прогностическим фактором при синдроме Ди Джорджи является наличие врожденного порока сердца. При тяжелом пороке сердца смертность в течение 1 месяца жизни составляет 55%, в течение 6 месяцев жизни достигает 86%. Следующим фактором, определяющим наличие осложнений, является иммунодефицит, приводящий к инфекционным осложнениям и развитию аутоиммунных заболеваний (сахарный диабет, аутоиммунный тиреоидит). Около трети пациентов и более страдают от средних отитов, рецидивирующих синуситов, бронхита и пневмонии. Первичный иммунодефицит предрасполагает к развитию и онкологических заболеваний – отмечен высокий риск развития В-клеточных лимфом.
Нередкими осложнениями течения синдрома являются воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит) и ювенильный ревматоидный артрит.
Профилактика
Считается, что мутации, которые привели к развитию синдрома Ди Джорджи, возникают в 90% de novo (у родителей видимых изменений не выявлено, а изменения наступают у зародыша), поэтому генетическое тестирование обычно не проводится. Это необходимо при планировании ребенка, когда в семье уже были случаи данного синдрома.