Синдром Коккейна

Описание

Синдром Коккейна (Cockayne syndrome, синдром Нилл-Дингуолл) – редкое генетическое/наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом передачи. Заболевание характеризуется низким ростом (карликовостью), микроцефалией, поражением нейроэндокринной системы и органов зрения, специфическим поражением кожи в виде аномальной чувствительности к ультрафиолетовому облучению (например, к солнечному свету), нарушением нервной системы и развитием умственной отсталости.

Аутосомно-рецессивное наследование признака или болезни проявляется, когда измененный (мутантный ген) должен быть унаследован от обоих родителей. Если ребенку передается только один измененный ген от одного из родителей, а другая копия нормальная, то ребенок будет «здоровым носителем». К такому типа наследования, из наиболее известных наследственных заболеваний, относятся фенилкетонурия и муковисцидоз.

В основе патологии лежит нарушение процессов репарации ДНК («починки» структуры ДНК) специальными ферментативными системами. В процессе роста клетки и работы ДНК, в которой закодирована вся структура белков человека, практически постоянно происходят изменения в структуре ДНК, которые без исправления могут быть фатальными. Повреждения ДНК, может быть вызвано ультрафиолетовым излучением, радиацией или свободными радикалами, ошибками репликации и др. В процессе эволюции сформировались специальные механизмы «исправления» структуры ДНК. Этим «занимаются» специальные ферменты, аминокислотная последовательность которых закодирована в специальных генах. Непосредственной причиной заболевания служат нарушения эксцизионной репарации ДНК вследствие мутаций генов ERCC6 или ERCC8.

При синдроме Коккейна восстановление ДНК становится невозможным, т.к. в результате мутаций, белки этих генов не вырабатываются. По мере накопления повреждений это может привести к гибели клеток либо они подвергаются «старческим» изменениям. Ткани организма быстро истощаются, развивается атрофия, остеопороз, активируется липолиз, определяется гипомиелинизация нейронов и возникает нарушение функции практически всех систем/органов человека с появлением различных и множественных аномалий развития. Более того, показано, что синдром Коккейна отличается признаками ускоренного старения.

Первые описания заболевания принадлежат английскому педиатру Эдварду Коккейну (Cockayne E.A. 1880-1956), сделанные им в 1933 году и названного в последствие в его честь. Затем, в 1950 году, английским педиатром кардиологом Мари Дингуолл (М.М. Dingwall) и Катрин Нилл (C.A.Neill, 1921-2006) описан семейный случай у двух братьев сходного заболевания с признаками прогерии (синдром ускоренного старения) с наличием карликовости, микроцефалии, выраженного слабоумия и ретинита с картиной «смеси соли и перца» на глазном дне. После этого синдром Коккейна получил второе название – эпоним «синдром Нилл-Дингуолл».

Частота встречаемости синдрома Коккейна у детей мужского пола и женского не отличается и по разным странам оценивается приблизительно как один случай на 2,7 млн. Летальный исход наступает неуклонно в возрасте от 10-20 лет медленно от прогрессирующей мультиорганной недостаточности.

Низкий рост является у больных с синдрома Коккейна одним из отличительных признаков, но нарушение роста и карликовость присуща и другим генетическим патологиям, например при синдромах - Де Ланге, Нунан, Прадера-Вилли, Рассела-Сильвера, Смита-Лемли-Опица. Поэтому синдром относят к болезням/синдромам врожденных аномалий, протекающих преимущественно карликовостью.

Как узнать, есть ли аллергия и на какие аллергены?

Пройдите онлайн-тест, чтобы узнать есть ли у вас аллергия

Симптомы

Многочисленность и разнообразие симптомов, затрагивающих практически все органы человека при синдроме Коккейна, объясняются тем, что нарушение работы белков, возникающих в свою очередь, из-за мутаций в соответствующих генах приводят к изменению многих биохимических реакций.

В общем, для синдрома Коккейна характерно присутствие следующих клинических признаков. При осмотре у таких пациентов выявляется: старческий вид ребенка, низкий рост (карликовость), уменьшение размеров черепной коробки (микроцефалия), старческий тип лица и запавшие орбиты, морщины на коже лба, признаки гипотелоризма (например, уменьшение расстояния между внутренними краями глазниц), повышенная фотосенсибилизация - увеличение чувствительности к ультрафиолетовому излучению, включая солнечный свет, развитие кахексии (истощения). При осмотре специалистами - офтальмологом, оториноларингологом, эндокринлогом и неврологом определяются следующие пороки развития: врожденная катаракта, врожденное уменьшение размеров глазного яблока (микофтальмия), атрофия зрительного нерва, возможна отслойка сетчатки, выявляются признаки нейросенсорной тугоухости (возникающая при нарушении звуковоспринимающих структур слухового анализатора), нарушение развития нервной системы - задержка психомоторного развития с проявлениями аутизма и олигофрении разной степени, недоразвитие речи (алалия); присутствуют признаки гипогонадизма (снижение функции половых желез), дефицит подкожно-жировой клетчатки. Имеются данные о раннем развитии атеросклероза сосудов, формирование контрактур конечностей и обездвиженность, наличие кифоза позвоночника, эквино-вальгусная деформация стоп. Такие изменения приводят к гибели ребенка уже на первом или втором десятилетии жизни.

В зависимости от клинического варианта, который определяется той или иной мутацией в течение синдрома выявляются особенности.

При CS I типа (классический тип), обусловленного мутацией в гене ERCC8 (тип А) новорожденный имеет нормальный рост и вес, практически ничем не отличается от здоровых детей. Пренатальное развитие нормальное. Симптомы – задержка роста и развития начинают проявляться в течение первых двух лет жизни. По ряду оценок средняя продолжительность жизни у ребенка - 12лет.

CS II тип (врожденный/тяжелый вариант), результат реализации работы мутантного гена ERCC6 (тип В) имеет более тяжелое течение. Нарушения развиваются уже с рождения, регистрируется отставания в росте и прибавки веса. Заболевание неуклонно прогрессирует, приводят к смерти уже в возрасте семи лет.

При CS III типа начало болезни отсрочено. Появление основных признаков может появиться в позднем детском или подростковом возрасте. Течение более длительное и благоприятное по сравнению с первыми двумя типами. Пациенты доживают до взрослого возраста.

Особой формой заболевания является сочетание пигментной ксеродермы и синдрома Коккейна, имеющих сходные патогенетические механизмы развития, обусловленных нарушениями репарации ДНК. Пигментная ксеродерма – генетическая патология, характеризующаяся повышенной чувствительностью кожи к ультрафиолетовому излучению (солнечного света) с признаками старения кожных покровов и очень высоким риском развития рака кожи. В сочетания двух патологий к стандартным признакам синдрома Коккейна присоединяются более выраженная фотосенсибилизация с быстро развивающимися гиперпигментациями кожи по типу лентиго, веснушчатых пятен, однако при этом не происходит их малигнизация как при «чистой» форме пигментной ксеродермы.

Формы

Различные клинические варианты течения синдрома Кокейна определяются генетическими причинами – мутациями в генах ERCC8 (тип А) и ERCC6 (тип В).

Всего выделяют четыре основных типа данного заболевания. Первый – классический вариант течения патологии (CS I тип), развивающийся в результате мутаций в гене ERCC8; второй - врожденный (ранний), тяжело протекающий (CS II тип), результат мутаций гена ERCC6; третий - взрослый/поздний (CS III тип) протекает с основными симптомами болезни, но без карликовости; четвертый - редкий тип, сочетание пигментной ксеродермы и синдрома Коккейна (XP-CS вариант). Синдром Коккейна и пигментная ксеродерма относятся к сегментарным прогериям и проявляются симптомами, которые свойственны патологиям старческого возраста.

Мутации в гене ERCC6, помимо развития синдрома Кокейна также ответственны за развитие синдрома Де Санктиса-Каккъене, преждевременной недостаточности яичников и синдрома Пены-Шокейр (цереброокулофациоскелетный синдром).

Причины

Точные причины заболевания были выяснены после секвенирования генов ERCC6 и ERCC8.

Развитие синдрома Коккейна связано с тремя типами мутаций: в гене ERCC8 (тип мутации A), в гене ERCC6 (тип мутации B), остальные типы мутации (тип C) генетически не детерминированы. Около 75% пациентов диагностируются с синдромом Коккейна CSB. 25% - с синдромом Коккейна CSA.В норме эти гены кодируют белки, участвующие в репарации ДНК (восстановлении нормальной структуры ДНК) после повреждения на фоне воздействия солнечного света, радиационного излучения, свободно-радикального окисления и других причин.

Продукты генов ERCC6/CSB и ERCC8/CSA участвуют в эксцизионной репарации нуклеотидов. В гене ERCC6, расположенного на хромосоме 10, закодирована ДНК зависимая АТРаза, а в гене ERCC8, расположенного на хромосоме 5 – белок, входящий в состав комплекса убиквитинлигазы Е3.

Термин «эксцизионная (анг. вырезание) репарация» означает – удаление на одной из нитей ДНК «неправильного» участка нуклеотидных последовательностей с последующим достроением «правильной» последовательности при использовании второй нити ДНК.

Патогенетические механизмы развития синдрома Коккейна и других схожих аномалий развития, возникающих и-за нарушения работы биохимических систем клетки, осуществляющих функцию по репарации ДНК описывают следующим образом.

ДНК постоянно подвергается влиянию экзогенных и эндогенных факторов. Ранее считали, что число таких мутаций 1 на 1млн пар нуклеотидов. Возможное ежедневное число модификаций генома может достигать 200 тысяч. Часть изменений, которые не подверглись исправлению, могут трансформироваться в мутации и перестройки хромосом, что дестабилизирует геном и вносит вклад в старение клеток. Репарация ДНК поддерживает целостность и стабильность генома и обеспечивает выживаемость и устойчивость клеток к стрессовым воздействиям. Одним из механизмов репарации ДНК является эксцизионная репарация нуклеотидов, позволяющая распознавать и исправлять разнообразные повреждения ДНК.

Белки/ферменты, реализующие этот механизм, в который включены продукты генов гена ERCC6 и ERCC8, вначале распознают повреждение, затем раскручивают молекулу ДНК, удаляют часть цепочки ДНК, содержащий поврежденный нуклеотид, восстанавливают последовательность нуклеотидов на поврежденной нити и сшивают молекулу. Главным механизмом, удаляющим массивные повреждения ДНК, является эксцизионная репарация нуклеотидов. На начальном этапе репарации на цепи ДНК в месте повреждения формируется TFIIH-комплекс (белковый комплекс), который поддерживает работу ДНК-геликаз - ферментов, раскручивающих спираль, переводя ДНК в одноцепочечное состояние, открывая доступ к поврежденному сайту другим компонентам механизмов репарации. Далее включаются нуклеазы, осуществляющих разрез, происходит синтез «нового»/правильного вырезанного участка и сшивание вновь синтезированного при помощи лигаз: ДНК-лигаза I, ДНК-лигаза IIIα и XRCC1.

Мутации некоторых белков, участвующих в эксцизионной репарации, приводят к развитию пигментной ксеродермы, синдрому Коккейна и трихотиодистрофии.

Методы диагностики

Диагностика синдрома Коккейна проводится врачом-педиатром, генетиком и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра, применения лабораторных и инструментальных методов обследования.

Основу диагностики составляет клинический осмотр – задержка роста и веса при рождении или спустя 2 года, наличие типичных признаков синдрома: старческая внешность ребенка (тонкий нос, заостренный подбородок, морщины на коже лба), карликовость, низкий рост, микроцефалия, умственная отсталость,нарушения речи, повышенная чувствительность к свету, нарушения зрения (врожденная катаракта) и слуха, наличие контрактур.

Наследственная природа подтверждается выявлением мутаций в генах ERCC6 и ERCC8 при помощи секвенирования.

На МРТ, КТ головного мозга определяются признаки дегенеративной лейкодистрофии, атрофия коры и вещества мозга, вентрикуломегалия, очаги кальцификации в больших полушариях, мозжечке и базальных ганглиях.

Основные используемые лабораторные исследования

• Прямое секвенирование последовательности генов ERCC6 и ERCC8.

Основные используемые инструментальные исследования

• Офтальмоскопия.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга.

Лечение

Лечения синдрома Коккейна в настоящее время не существует. Проводятся экспериментальные работы (методы генной терапии) по коррекции гена ERCC6, взятого от больных пациентов, что может нормализовать систему репарации ДНК и, таким образом, устранить основную причину болезни.

Осложнения

Летальный исход при синдроме Коккейна часто наступает от развития полиорганной недостаточности.

Профилактика

Основу профилактики синдрома Коккейна составляет генетическое консультирование мужчин и женщин, которые запланировали рождение ребенка, а в семье были случаи подобных симптомов у детей.