Синдром Ли-Фраумени

Описание

Синдром Ли-Фраумени (Li-Fraumeni syndrome, sarcoma family syndrome) - редкий наследственный синдром с аутосомно-доминантным типом наследования, который характеризуется ранним началом множественных первичных раковых новообразований.

Фактически данный синдром является генетическим заболеванием, поскольку он возникает в результате мутаций в одном из генов – ТР53, белковый продукт которого контролирует нормальное развитие клеток. Этот наследственный TP53-ассоциированный опухолевый синдром до 2020 года назывался «синдром Ли-Фраумени», но и в настоящее время название синдрома по имени исследователей остается общепринятым. Синдром Ли-Фраумени или TP53-ассоциированный опухолевый синдром (heritable TP53-related cancer syndrome, сокращенно – hTP53rc) характеризуется фатальной предрасположенностью к возникновению широкого спектра опухолей: рак молочной железы (одно- и двустороннего рака молочной железы); опухоли головного мозга (астроцитома, медуллобластома, хориоидкарцинома, чаще глиобластомы); новообразования надпочечников (карцинома коры надпочечников); саркома костей (остеосаркома) и мягких тканей (рабдомиосаркома); гемобластозы (в основном острых лейкозов). Мутации в гене TP53 могут детерминировать начальные этапы канцерогенеза или возникать в случае спорадически, обеспечивая приобретение новых агрессивных свойств и устойчивость к терапии.

Компонентами синдрома могут быть другие опухоли, такие как рак желудка и другие новообразования желудочно-кишечного тракта, лимфома, меланома, эмбриональные опухоли, опухоль Вилмса, которые возникают в более раннем возрасте в отличие от их спорадических форм. Другие обычно наблюдаемые виды рака - опухоли яичников, рак легких, например, бронхоальвеолярный рак.

Считают, что наиболее распространенной опухолевой локализацией при TP53-ассоциированном опухолевом синдроме является рак молочной железы.

Согласно критериям Шомпре от 2020 года к наиболее типичным новообразованиям при данном синдроме относят - рак молочной железы, саркома мягких тканей, остеосаркома, опухоль центральной нервной системы, карцинома коры надпочечников.

Американскими врачами Фредериком Ли и Джозефом Фраумени в 1969 году впервые было выдвинуто предположение о наследственном характере рака, которые они сделали на основании обследования 4-х семей. У братьев, сестер и двоюродных братьев в этих семьях в раннем возрасте была диагностирована саркома мягких тканей. Позже они исследовали 24 семейных случая рака и на основании полученных результатов разработали критерии для данного синдрома. Тогда еще не было известно о точной генетической природе этих форм рака. Это стало известно благодаря развитию молекулярно-генетическим методом исследования генома человека. Стало понятно, что некоторые формы рака входящие в синдром Ли-Фроумена, возникают в результате мутаций в гене TP53. Показано, что до 70% случаев развития этого синдрома связаны с молекулярными дефектами в этом гене, представленными герминальными мутациями, которые впервые были описаны в 1990 году (D. Malkin и соавт.). Ген ТР53 играет важную роль в патогенезе синдроме Ли-Фраумени в связи с тем, что он вовлекается в канцерогенез различных видов опухолей.

Опухоли этого типа возникают в раннем возрасте – обычно до 45 лет у родственников 1- и 2-й степени родства. Семьи, не отвечающие «классическому» синдрому Ли-Фраумени, называют Ли-Фраумени – подобными. Установлено, что риск развития рака при синдроме Ли-Фроумени составляет около 70% для мужчин и 100% для женщин к 70 годам. Риск рака у детей составляет 12–20%. Пациенты с данным синдромом имеют 50% риск развития вторичных малигнизаций.

В отягощенных семьях у пораженных людей могут встречаться однотипные опухоли или опухоли, в локализации которых не удается выявить какой либо закономерности. Например, у детей отмечается склонность к развитию опухолей мозга, костей, рабдомиосарком, адренокортикального рака, лейкозов, а у взрослых тенденция к возникновению рака молочной железы, толстого кишечника, щитовидной железы и др. Такого рода семейные полиорганные раковые синдромы могут ассоциироваться с герминальными мутациями в разных генах, помимо мутаций в гене ТР53 они ассоциированы с изменениями в генах APC, MLH1, MSH2, СDKN2A, CHEK1,2 и BRCA1,2.

Точные данные о частоте выявляемости синдрома Ли-Фроумени на территории РФ не приводятся. Ранее считалось, что это редкое заболевание, однако в настоящее время распространенность синдрома оценивается в диапазоне от 1:5.000 до 1:20.000. Ряд исследователей полагают, что синдром может встречаться существенно чаще – 1:2.000, к тому же опухоли, ассоциированные с наследственными мутациями в гене TP53, поражают людей разных возрастных групп и часть из них остаются не диагностированными.

Родинка или меланома: когда нужно к врачу?

Пройдите простой онлайн-тест на выявление риска развития рака кожи

Симптомы

Ряд клиницистов считают, что классический синдром Ди-Фроумени включает следующие признаки - диагностированная остеогенная и/или мягкотканная саркома в возрасте до 45 лет и наличие злокачественной опухоли любой локализации, возникшую в возрасте до 45 лет у родственников первой и второй степени родства.

Существуют следующие клинические критерии синдрома Ли-Фраумени: наличие любого злокачественного новообразование, включая остеогенную и/или мягкотканную саркому, выявленное у пробанда в детском возрасте; наличие опухоли головного мозга и/или адренокортикальный рак (опухоль надпочечника), диагностированные у пробанда до 45-летнего возраста; наличие родственников I - II степени родства, имеющих злокачественное новообразование из спектра синдрома Ли-Фраумени; наличие в семейном анамнезе случаев онкологического заболевания любой локализации у родственников I-II степени родства, диагностированных до 60-летнего возраста.

По результатам популяционных исследований в семьях, где пробандами являлись дети с саркомой, показано, что опухоль Вилмса, меланома кожи, герминогенные опухоли, рак легкого, рак предстательной железы, рак желудка и поджелудочной железы, а также злокачественные листовидные опухоли могут быть частью спектра синдрома Ли-Фраумени и Ли-Фраумени подобного синдрома.

Выделяют ряд особенностей в развитии различных видов рака в зависимости от возраста. Показано, что в возрастной группе 1-15 лет с определенными мутациями в гене ТР5 преобладают адренокортикальная карцинома и карцинома сосудистого сплетения (опухоль в головном мозге). В группе 16-50 лет преимущественно регистрируются саркомы, опухоли головного мозга, рак легкого. Опухоли, характерные для группы старше 50 лет - рак молочной железы, опухоли простаты, рак легкого, саркомы мягких тканей, опухоли головного мозга.

В общем, клиническое течение опухолей, подпадающих под синдром Ли-Фроумени, сходно с течением других новообразований. Пациенты обычно предъявляют неспецифические жалобы – ухудшение общего состояния, повышение температуры тела, потеря веса, наличие уплотнений в молочных железах, боли различных локализаций.

Формы

Синдром Ли-Фроумени – клинически и генетически гетерогенный наследственный синдром рака, при котором мутации в гене ТР53 идентифицируются у 50–70% семей. В настоящее время описано более 500 мутаций в гене ТР53, выявленных при обследовании семей с данным синдромом.

Выделяют классический синдром Ди-Фроумени – наличие остеогенной и/или мягкотканной саркомы в возрасте до 45 лет и злокачественная опухоль любой локализации, возникшую в возрасте до 45 лет у родственников I и II степени родства.

Вторая форма - Li-Fraumeni syndrome 2/LFS2, обусловлена мутациями в гене CHEK2. В 1999 было установлено, что ген CHEK2 также может быть причиной наследственных новообразований, которые отвечают критериям данного синдрома.

Ряд исследователей выделяют синдром Ли-Фраумени 3 типа, который предполагает связь между мутацией локализованной в первой хромосоме (1q23) и возникновением данного синдрома.

Выделяют Ли-Фраумени-подобный синдром – когда требования не полностью отвечают «классическому» синдрому Ли-Фраумени.

Причины

Заболевание передается потомству по аутосомно-доминантному механизму передачи. Непосредственной причиной развития опухоли в различных тканях всех случаев синдрома Ли-Фраумена в 70%-80% случаев лежит генетический дефект/мутации в гене ТР53. Ребенок может унаследовать патологические мутации от родителей, которые имеют высокий риск развития неоплазий в течение жизни.

Мутации гена ТР53 ассоциированы со многими спорадически злокачественными новообразованиями - с остеосаркомами, саркомами мягких тканей, лейкозом, опухолями головного мозга, легких и карциномой молочной железы. Показано, что более чем 7% детей с саркомами могут быль носителями синдрома Ли-Фраумени.

Аутосомно-доминантный тип наследования означает, что для проявления болезни достаточно передачи дефектного гена от одного из родителей.

Показано, что до 20% случаев наследование синдрома подтвердить не представляется возможным. Такие случаи относят к спорадическому возникновению опухоли и полагают, что мутация в гене TP53 происходит после оплодотворения.

Ген ТР53 представляет собой многофункциональный опухолевый супрессор, в нем закодирован белок, осуществляющий различные процессы регуляции клеточного цикла, а также апоптоз и репарацию ДНК, поэтому он встроен в противоопухолевые механизмы. Мутационные изменения ТР53 блокируют или снижают важнейшие функции подавления роста опухоли. В результате клетки человека утрачивают способность защиты от опухолевого перерождения. Полагают, что возникновение мутаций в гене ТР53 может способствовать накоплению генетического повреждения, приводя к нестабильности генома и опухолевой трансформации, провоцирующей дальнейшее прогрессирование опухолевого роста.

Показано, что пенетрантность этого гена довольно высока (пенетрантность – показатель проявления гена). К 50 годам относительный риск развития злокачественных новообразований у женщин-носительниц мутаций в гене ТР53 составляет 93%, далее увеличиваясь до 100%. У мужчин относительный риск развития заболевания достигает 68%. Средний возраст манифестации болезни у мужчин составляет около 40 лет, тогда как у женщин заболевание возникает в более молодом возрасте - в среднем в 29 лет.

Вторая форма (Li–Fraumeni syndrome 2 – LFS2) обусловлена мутациями в гене CHEK2. Этот ген как и ТР53 ген также является супрессором опухолевого роста, кодирует фермент чекпойнт-киназу 2, которая участвует в поддержании целостности генома и в контроле клеточного цикла. При участии гена CHEK2 осуществляются такие защитные реакции в ответ на повреждение ДНК, как остановка клеточного цикла, репарация ДНК и апоптоз.

Выявлена ассоциация мутаций в гене BRCA2 (13q13.1) с Ли-Фраумени-подобным синдромом.

Таким образом вовлеченность в этиологию синдрома Ли-Фраумени не только гена ТР53, но и гена СНЕК2, отражает генетическую гетерогенность данного наследственного синдрома.

Методы диагностики

Диагностика синдрома Ли-Фраумени проводится врачом онкологом, генетиком и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра, применения лабораторных и инструментальных методов обследования.

Поскольку в основе заболевание лежит генетический дефект и патология наследуется, то верификация диагноза проводится с учетом рекомендаций, включающих – наличие семейного анамнеза, рекомендации по тестированию наследственной мутации в гене TP53, наличие первичных множественных опухолей и наличие редкой опухоли.

Генетическая причина диагноза Ли-Фраумени подтверждается результатами молекулярно-генетической диагностики с целю выявления мутаций в гене ТР53. Для этого применяются технологии секвенирования по Сэнгеру, секвенирование нового поколения (NGS), метод MLPA (мультиплексная лигазная цепная реакция). Показано, что количество зарегистрированных пациентов с мутацией в гене TP53 в мире растет с каждым годом из-за широкого распространения молекулярно-генетических тестов.

Однако в 25–30% случаев не удается выявить генетическую причину заболевания молекулярно-генетическими методами и диагноз устанавливается только по клиническим критериям. При этом следует учитывать, что отсутствие онкологически отягощенного анамнеза не исключает высокую вероятность возникновения мутаций de novo как в гене ТР53, так и в гене СНЕК2.

Поскольку ряд наследственных опухолей, помимо генов TP53 и CHEK, ассоциированы и с другими генами, то актуальным является изучение наследственных опухолей молочной железы при помощи исследования сразу нескольких генов: BRCA1/2, BLM, NBS1.

Для выявления локализации опухоли, ее расположение среди других органов и метастазирования применяют широко использующиеся методы инструментальной диагностики – МРТ и КТ различных органов и тканей, УЗИ, маммография, эндоскопия желудочно-кишечного тракта и др.

Подтверждение наличия опухоли и ее клеточное строение осуществляют гистологически. При подозрении на лейкоз исследуют препараты костного мозга.

Основные используемые лабораторные исследования

• Гистологическое исследование биопсийного материала.
• Выявление мутаций в генах TP53, CHEK (мультиплексная лигазная амплификация, секвенирование по Сэнгеру).

Основные используемые инструментальные исследования

• Ультразвуковое исследование (УЗИ).
• Компьютерная томография (КТ).
• Магнитно-резонансная томография (МРТ).
• Эндоскопия.

Лечение

Тактика лечение синдрома Ли-Фраумени зависит от наличия того или иного вида диагностированной опухоли. Применяются общепринятые методы лечения в онкологической практике – хирургическое вмешательство, лучевая терапия, применение таргетных препаратов. Имеются особенности в лечении ряда новообразований - для TP53-ассоциированным рака молочной железы рекомендуется избегать генотоксической терапии и лучевой терапии, ввиду чрезмерного риска развития последующих опухолей, а основным методом лечения считают хирургическое удаление опухоли.

Осложнения

Наличие мутаций в гене TP53 значительно увеличивает риск развития различных злокачественных новообразований.

Профилактика

Специфической профилактики синдрома Ли-Фраумени – коррекция генов, не существует. При наличии в семье случаев новообразований, соответствующих критериям синдрома Ли-Фраумени проводят пренатальную диагностику – биопсии хориона на 9-10 неделе беременности с целью анализа ДНК на мутации гена ТР53 у плода.