Синдром Робинова
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Синдром Робинова (синдром Робинова-Сильвермана-Смита, мезомелическая карликовость) – редкий наследственный/генетический синдром, характеризующийся необычным выражением лица, мезомелиальным укорочением предплечий (короткие предплечья и голени), наличие полупозвонков, гипоплазией гениталий, лобной выпуклостью, гипертелоризмом, широкими глазными щелями, коротким вздернутым носом с выступающими вперед ноздрями, длинным желобком, скошенным подбородком, брахидактилией (укорочение фаланг пальцев). Нередки и другие аномалии развития.
Наследственные/генетические заболевания – болезни, когда их этиологическим фактором становятся мутации в наследственном материале. В зависимости от уровня поражения наследственных структур они могут быть вызваны мутациями в генах, хромосомными аберрациями и эпигенетическими мутациями. Последнее понимают как механизмы временного и пространственного контроля генной активности - наследуемые изменения в генной экспрессии, не связанные с изменениями последовательности ДНК как в митозе (деление клеток), так и между поколениями. К этому процессу, например, относится метилирование ДНК (присоединение метильной группы – СН3) – модификация ДНК без изменения последовательности нуклеотидов, но способное изменить структуру хроматина, определенного локуса хромосомы.
По данным статистики в настоящее время около 5–7 % детей рождаются с различной врожденной патологией, в том числе и с врожденными пороками развития, которые являются причиной примерно 30 % случаев перинатальной и неонатальной смертности. К врожденным нарушениям относят любые потенциально патологические нарушения, возникающие до рождения ребенка. Они включают в себя все нарушения, вызванные как генетическими факторами, так и факторами окружающей среды, независимо от того, проявляются они при рождении или манифестируют в течение жизни.
Синдром Робинова входит в группу аномалий, проявляющихся преимущественно карликовостью. К этим наследственным заболеваниям относят довольно большая группа синдромов - Аарскога, Коккейна, Корнелии Де Ланге, Дубовица, Нунан, Прадера-Вилли, Рассела-Сильвера, Смита-Лемли-Опица.
Термин «мезомелия» означает, что при дисплазии скелета средняя часть конечностей непропорционально короткая и определяется укорочение предплечий и голеней, что и дало одно из названий синдрома – «мезомелическая карликовость».
Впервые данный синдром был описан в 1969 году германо-американским педиатром и клиническим генетиком Мейнхард Робинов (Meinhard Robinov, 1909-1997) в соавторстве с Ф. Сильверман и Х. Смитом на примере семьи, в которой в нескольких поколениях были выявлены люди с отклонениями развития. Поэтому к данной патологии стали применять эпоним в честь первооткрывателей и полное название синдрома стало – «синдром Робинова-Сильвермана-Смита».
Данные статистики по частоте синдрома Робинова значительно разняться. По разным данным он выявляется 1:30 тысяч новорожденных, по другим данным, это более редкий дефект развития – 1:500 тысяч новорожденных. Патология выявляется у лиц обоих полов.
Наследование заболевания обычно аутосомно-доминантное, но имеются проявления синдрома, передающиеся по аутосомно-рецессивному типу наследования.
Аутосомно-доминантное – тип наследования, при котором ребенку передается одна нормальная копия гена от одного из родителей, а другая измененная (с мутацией) о другого родителя. Но, измененная копия гена преобладает (доминирует) и поэтому заболевание будет проявляться. При этом типе наследования шанс рождения как здорового, так и больного ребенка составляет 50%.
Аутосомно-рецессивной тип наследования - тип наследования признака или болезни, при котором измененный ген должен быть унаследован от обоих родителей. Это значит, что для проявления болезни нужно, чтобы ребенок унаследовал две копии измененных гена. Если передался только один ген измененный ген, а другая копия нормальная, то в большинстве ребенок будет «здоровым носителем» поскольку нормальный ген будет компенсировать недостаток дефектного гена.
Симптомы
Дети синдромом Робинова-Сильвермана-Смита рождаются с пренатльной гипоплазией и в дальнейшем отстают в росте.
При рождении ребенка с данным синдромом определяется группа наиболее постоянных клинических проявлений – макроцефалия (увеличение размеров головы и головного мозга), выступающий лоб, увеличенное расстояние между глазами (гипертелоризм), нос короткий с вывернутыми вперед ноздрями, переносица широкая, гипоплазия средней области лица, наличие складки у внутреннего угла глаза (эпикантус/монгольская складка), ткани десен нарастают на зубы (гиперплазия десен), определяется дефекты прикуса и прорезывания зубов. Обращает внимание строение лица – «лицо плода», поскольку лицо новорожденного напоминает лицо плода нескольких недель внутриутробного развития.
В клинической практике неонатологов и педиатров среди скелетных аномалий - укорочение предплечий, короткопалость (брахидактилия) и вывих бедра, укорочение предплечий, гипоплазия половых органов – резкое недоразвитие полового члена, половых губ и клитора.
При поражении скелета в ряде случаев может выявляться искривление 5-го пальца, гиперподвижность межфаланговых суставов, нарушение формирования позвонков, среди поражений костей черепа – «заячья губа» и «волчья пасть».
Нарушения со стороны почек могут быть связаны с патологиями половых органов. Гидронефроз является относительно распространенным заболеванием и может предрасполагать к инфекциям мочевыводящих путей.
У детей с синдромом Робинова возникают трудности с кормлением. По данным наблюдений интеллект может быть нормальным, но задержка физического и умственного развития отмечается примерно у 15% -18%.
Формы
Синдром Робинова протекает в двух формах, различаемых по типу наследования - аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный.
Форма болезни при аутосомно-рецессивном типе наследования, как правило, обнаруживается у детей в близкородственных браках. Это наиболее тяжелая форма синдрома. Все основные синдромы - макроцефалия, выступающий лоб, гипертелоризм, нос короткий с вывернутыми вперед ноздрями, переносица широкая, гипоплазия средней области лица, большой рот треугольной формы, нарушение прикуса и брахидактилия очевидно видны с самого рождения. С возрастом заметны и другие аномалии развития – в результате задержки роста низкий рост, мезомелическая карликовость, повышенная масса тела. У лиц мужского пола недоразвитый пенис, возможен крипторхизм, у лиц женского пола – недоразвитые большие половые губы и клитор. В ряде случаев выявляются пороки внутренних органов – сердца и почек.
При аутосомно-доминантном типе наследования болезни признаки выражены существенно в меньшей степени, чем при аутосомно-рецессивной форме, а некоторые отсутствуют.
Большее число случаев с тяжелой аутосомно-рецессивной формой были обнаружены в Восточной Турции и Омане, что объясняется достаточным количеством близкородственных браков.
Причины
Причиной как аутосомно-рецессивной формы синдрома Робинова, так и аутосомно-доминантной, являются мутации в регуляторных генах.
Полагают, что непосредственной причиной аутосомно-рецессивной формы является мутация в гене ROR2, расположенного на 9-й хромосоме. Причина второй формы – мутации в гене Wnt5А на 3-ей хромосоме.
Белок, кодируемый геном ROR2, является рецепторным белком тирозинкиназы и трансмембранным белком I типа, который относится к подсемейству рецепторов клеточной поверхности ROR. ROR2 - это экспрессируемый в процессе развития фермент – с киназной активностью, котораый присутствует практически во всех тканях плода – почки, сердце, легкие, головной мозг. Экспрессия ROR2 начинает снижаться примерно на 16-й день развития. Во взрослых тканях ROR2 обычно не обнаруживается или экспрессируется на очень низких уровнях. ROR2 является рецептором тирозинпротеинкиназы, который играет важную роль в развитии органов человека. Он также участвует в раннем формировании хондроцитов(клетки хрящевой ткани) и считается, что ROR2 играет ключевую роль в развитии хряща и ростковой пластинки. Поэтому, как полагают, мутации в гене ROR2 и сопровождается тяжелыми поражениями скелета.
Более мягкий тип – аутосомно-доминантный синдром Робинова связан с мутациями в гене Wnt5А. Изменения в этом гене также приводят к изменениям развития скелета, но в меньшей степени, чем мутации в гене ROR2. Гены, кодирующие белки семейства Wnt, идентифицированы в геноме как позвоночных, так и беспозвоночных. У человека семейство Wnt насчитывает 19 представителей. Все белки Wnt - это модифицированные гликопротеины, которые обладают чертами, характерными для секретируемых факторов роста.
Кроме того, последние данные свидетельствуют о том, что ROR2 экспрессируется и играет важную роль в развитии различных видов рака, включая рак желудка, почечно-клеточную карциному, злокачественную меланому и рак предстательной железы. Считается, что сигнальный путь Wnt задействован также в спецификации клеток нервного гребня, а клетки нервного гребня дают начало целому ряду различных производных, включая нейроны, глию и меланоциты.
Методы диагностики
Диагностика синдрома Робинова-Сильвермана-Смита осуществляется врачом неонатологом, педиатром, врачом-генетиком и проводится на основании осмотра пациента, данных семейного анамнеза, наличия характерных клинических симптомов, проведения лабораторных исследований.
При осмотре детей с подозрением на наличие синдрома Робинова выявляются множественные признаки нарушения развития плода - макроцефалия, выступающий лоб, широкая переносица, глазной гипертелоризм, гипоплазия средней части лица, короткий нос, гиперплазия десен, аномальное расположение зубов и большие промежутки между ними, крипторхизм.
Характерные изменения скелета, а также возможные пороки внутренних органов диагностируются при помощи инструментальных методов – рентгенография, компьютерная томография (КТ), ультразвуковая диагностики (УЗИ).
Наличие мутаций в генах ROR2 и Wnt5А определяются методом автоматического секвенирования.
Основные используемые лабораторные исследования
- Выявление мутаций в генах ROR2 и Wnt5А (секвенирование).
Основные используемые инструментальные исследования
- Рентгенологическое исследование костей (лицевой череп, кости конечностей).
- Компьютерная томография.
- УЗИ внутренних органов (сердце, почки).
Лечение
Этиотропного лечения (исправление мутаций в генах) синдрома Робинова не существует. Множественные аномалии – пороки развития скелета, области лица и стоматологические дефекты, нарушения развития сердца, почек, устранение пупочных и паховых грыж могут осуществляться хирургическим вмешательством.
Осложнения
При синдроме Робинова у 15- 18% пациентов обнаруживаются отклонения в умственном развитии. Около 15% больных наблюдаются по поводу врожденных пороков сердца.
Профилактика
Профилактика синдрома Робинова заключается в проведении медико-генетического тестирования родителей, планирующих рождение ребенка в семьях, в которых были случаи данного синдрома.