Синдром Сотоса
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Синдром Сотоса (синдром церебрального гигантизма) - редкое врожденное/генетическое заболевание, характерными чертами которого является интенсивный и чрезмерный рост ребенка с нарушениями формирования скелета, наличие акромегалоидных признаков, изменение внешности, задержка развития и нарушение интеллекта, которые не резко выражены.
Считается, что заболевание в большинстве случаев возникает спорадически, т.е. без определенных причин – это случайные изменения в генах. В ряде случаев описаны семейные случаи с аутосомно-доминантным типом наследования. Это значит, что ребенку передается один мутантный аллель/ген локализованный в аутосоме (неполовой хромосоме) и этого достаточно для проявления болезни или признака. Иными словами это значит, что при некоторых болезнях человек унаследовал от одного из родителей только одну мутантную копию гена, а другую нормальную. Но мутантная доминирует, и болезнь будет проявляться. К таким врожденным/наследуемым болезным относятся - поликистоз почек и хорея Гентингтона.
Заболевание впервые наиболее подробно было описано американским педиатром Д. Сотосом (J.F. Sotos) в 1964 году. Но одно из первых наблюдений этой патологии было осуществлено еще в 1931 году. Сначала синдром называли – церебральный гигантизм, затем синдром стали называть в честь врача, изучившего его более досконально. Название церебральный гигантизм было дано из-за большого размера черепа ребенка.
Синдром Сотоса является еще одним синдромом избыточного роста/высокорослости, поскольку описано достаточное количество врожденных заболеваний с передачей мутаций в генах, которые наряду с множественными пороками развития определяют повышенный рост ребенка по сравнению со среднестатистическими показателями длины тела. К таким генетическим синдромам, имеющих фенотипические сходства с синдромом Сотоса относят синдромы - Видемана-Беквита, Сильвера-Рассела, Вивера-Смита, Маршалла-Смита, Нево, Марфана, Клайнфельтера, МакКьюна-Олбрайта, синдром Малана и другие. Значительный рост происходит также при заболеваниях гипофиза при аденоме железы, вырабатывающей избыток гормона роста, что приводит к гигантизму и акромегалии.
В связи с тем, что многие симптомы при синдроме Сотоса проявляются и при других генетических аномалиях, протекающих с избыточным ростом, то диагностика часто затруднена и статистика в связи с этим имеет недостатки. Полагают, что частота синдрома Сотоса в популяции может составлять 1 случай на 10 – 14 тыс новорожденных с примерно равным распределением пациентов по полу. На территории РФ описаны единичные случаи синдрома Сотоса.
Наблюдений синдрома Сотоса по всему миру не так много. Скорее всего, это связано с недостаточностями диагностики. С 1980 года описано более 500 случаев синдрома. Считается, что продолжительность жизни у таких людей не отличается от других. Также считается, что задержка развития может корректироваться в период обучения и с возрастом люди мало отличаются о других. По другим данным, что может зависеть от выраженности поражений, больные во взрослом состоянии отличаются нарушением психоэмоционального статуса – они могут быть замкнутыми, неразговорчивыми, изменчивы в настроении (импульсивными, истеричными, агрессивными). У некоторых пациентов описано аутистическое поведение.
Симптомы
При рождении масса и длина тела увеличены - в среднем 3,9 кг и 55,2 см., может определяться тремор подбородка, рук и стоп. Антропометрические данные существенно опережают нормы - в 6 месяцев размер головы может достигать размеры 18 месячного ребенка. Уже в первые годы жизни рост ребенка существенно ускорен и, особенно, в период от 4 до 5 лет. Но затем темпы роста снижаются.
Синдром характеризуется обилием различных пороков развития. При этом выделяют минимальные признаки патологии – усиленный рост, акромегалия, нарушение умственных способностей (около 60% пациентов), нарушение координации движений, возможна атаксия. При достижении совершеннолетия рост ребенка уже достигает максимальных значений нормы.
К другим признакам, характеризующих болезнь, относят: практически во всех случаях определяется макроцефалия (увеличение размеров головы и головного мозга); более чем в 90% случаев четко видны выступающие лобные бугры; увеличены кисти и стопы, подкожный слой жировой клетчатки утолщен. У большинства пациентов лицо имеет грубые черты - гипертелоризм (увеличенное расстояние между парными органами, обычно имеют в виду глаза) и признаки, характеризующие акромегалию – прогения (выступающая нижняя челюсть), антимонголоидный разрез глаз. В период от 1 года до 6 лет ребенок имеет высокий широкий лоб (долихоцефалия) по типу перевернутой груши, редкие волосы на лбу и висках.
К более редким признакам, встречающимся более чем в 15% случаев, относят опережающий костный возраст (костный возраст опережает паспортный), аномалии мозга, диагностируемые при МРТ/КТ, аномалии сердца и почек, преэклампсию матери во время беременности, судороги, сколиоз, неонатальную гипотонию и гипермобильность суставов.
При взрослении лицо ребенка удлиняется, прогения становится более выраженной, хотя в целом специфические черты лица уже не так заметны. Для синдрома Сотоса также характерны: макроглосия (большой язык), считающаяся одним из доминирующих признаков этой патологии; описаны гиперемия лица с одутловатостью (лицевая плетора); высокое - готическое небо; косоглазие; сколиоз; синдактилия стоп (сращение пальцев); выявляются судороги и нарушение координации. Определяются нарушения слуха и зрения, врожденные пороки сердца, регистрируются эпилептические припадки. Почти в 70% случаев у младенцев в неонатальном периоде диагностируется желтуха.
Страдает неврологический статус ребенка - умеренный тремор подбородка, рук, клонусы стоп. Рефлексы новорожденных вызывались, но быстро истощались. Определяются нарушения речи в виде заикания и воспроизведение звуков. Мышечный тонус снижен, ребенок вялый, двигательная активность отстает, поэтому ребенок позже ползает и сидит. Существуют проблемы вскармливания, ребенок срыгивает, поэтому приходится в ряде случаев кормить через зонд.
Половое развитие при этом синдроме наступает вовремя, но в ряде случаев регистрируется более раннее наступление пубертата. Костный возраст опережает паспортный у 2/3 детей. Уровень умственной отсталости варьирует, но обычно степень умеренная.
В поздний период детского возраста различия между здоровыми детьми и детьми с синдромом Сотоса постепенно сглаживаются. Происходит постепенное повышение мышечного тонуса, речь улучшается, но заметен выступающий подбородок. Ускоренный рост в начале развития ребенка при достижении пубертата замедляется, поэтому подростки и взрослые с синдромом Сотоса по антропометрическим значениям (рост, вес) сравниваются с показателями здоровых детей. При достижении взрослого возраста по общему физическому интеллектуальному развитию часть людей, страдающих синдромом Сотоса, могут соответствовать нормальным показателям. Но, все же, умственная отсталость и речевые нарушения в разной степени у ряда больных сохраняются.
В ряде наблюдений показано, что синдром Сотоса сочетается с развитием рака печени, нейробластомы, яичников и злокачественной эмбриональной опухоли почки (опухоль Вильмса). Однако прямой связи с развитием онкологических заболеваний пока не выявлено.
Формы
Классификация синдрома Сотоса и его формы обусловлены этиологией - причиной заболевания.
Первая обнаруженная мутация в гене NSD1 расположенного на 5-й хромосоме объясняла возникновение синдрома Сотоса. Проявление болезни при этом типе мутации называют синдромом Сотоса первого типа. Позже была обнаружена мутация в гене NFIX, расположенного на 19-й хромосоме, также приводящего к развитию этого синдрома с аналогичными клиническими проявлениями и его стали называть синдромом Сотоса второго типа. После обнаружения мутаций в гене APC2, без изменений в генах NSD1 и NFI, но с признаками синдрома Сотоса ряд авторов стали выделять еще одну форму этой патологии.
Причины
Синдром Сотоса - еще один синдром избыточного роста, в большинстве случаев связанный с мутациями NSD1.
Причина развития синдрома Сотоса была выяснена в 2002 году, когда обнаружили мутацию в гене NSD1, кодирующего ядерный рецептор-связывающий SET-домен-содержащий белок, приводящей к потере его функциональной активности. Однако, как выяснилось позже в 2010 и 2015 годах, причиной возникновения синдрома могут быть мутации и в других генах – NFIX и APC2.
В этих генах закодированы последовательности белков, регулирующих рост и деление многих клеток, однако точные механизмы, как они формируют клинические проявления синдрома Сотоса пока точно не выяснены.
Методы диагностики
Диагностика синдрома Сотоса осуществляется врачом-неонатологом, педиатром, генетиком на основании данных клинического осмотра с верификацией диагноза путем обнаружения мутаций в генах NSD1, NFIX и APC2, ответственных за развитие синдрома.
Синдром Сотоса можно заподозрить уже при рождении ребенка, но обычно диагноз ставится в 2-3 года. Абсолютное большинство выявленных людей с синдромом Сотоса (около 90%) имеют мутацию в гене NSD1.
Молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах NSD1, NFIX и APC2 осуществляют методом секвенирования, выявление микроделеций 5q35 методом флюоресцентной гибридизации in situ (FISH метод).
До 2002 года – год открытия гена NSD1 диагноз выставлялся клинически.
Увеличение соматических показателей (вес, рост, увеличение черепа), специфическое строение лица и задержка психического/интеллектуального развития позволяли ставить диагноз – синдром Сотоса.
Следует сказать, что при синдроме Сотоса при прогрессирующем росте определяется нормальное содержание соматотропного гормона (СТГ) в крови и инсулиноподобного фактора-1(ИФР-1).
При рентгенографии обнаруживаются признаки опережения костного возраста по сравнению с паспортным, т.е. фактическим.
Для оценки функции нервной системы назначают проведение электроэнцефалографии (ЭЭГ).
Общеклинические (общий анализ крови, общий анализ мочи и др.) и биохимические показатели самостоятельного значения в диагностике синдрома Сотоса не имеют. Их назначают для оценки возникающих осложнений. В биохимическом анализе крови более чем в 70% случаев определяется повышение содержания билирубина.
Основные используемые лабораторные исследования
- Выявление мутаций в генах NSD1, NFIX и APC2.
- Определение микроделеций 5q35 (флюоресцентная гибридизация in situ/FISH метод).
- Биохимическое исследование крови (включая билирубин).
Основные используемые инструментальные исследования
- Рентгенография кисти и запястья (определение костного возраста).
- Электроэнцефалография (ЭЭГ).
Лечение
Этиологического лечения, способного «исправить» гены, в которых обнаружены мутации при синдроме Сотоса, в настоящее время не существует.
Обычно назначается симптоматическое лечение в виде противосудорожной и дегидратационной терапии, а также другие виды терапии для снятия симптомов, сопровождающих данный синдром. При наличии развития пороков развития внутренних органов – сердца почек и других, возможно хирургическое вмешательство. Для коррекции нарушений позвоночника и исправления осанки прибегают к ортопедической коррекции дефектов. Для реабилитации и выработки навыков самообслуживания, а также коррекции нарушенной координации с целью выработки стереотипных движений назначают освоение трудовых навыков и программ для психомоторного развития.
Для коррекции задержки развития рекомендуется проводить психолого-педагогические и логопедические методики.
Осложнения
Синдром Сотоса не является угрожающим для жизни заболеванием, но отклонения в физическом развитии и психическом развитии могут остаться на всю жизнь. При данном синдроме повышено число пороков развития внутренних органов, включая пороки сердца, наблюдается ассоциация с риском развития опухолей почек и печени.
Профилактика
Для профилактики синдрома Сотоса при его возможном семейном характере передачи, если патология ранее встречалась у родственников, назначают проведение пренатальной генетической диагностики.
Советы
Если в семье рождались дети с различными фенотипическими отклонениями и планируется следующая беременность – обратитесь к врачу-генетику для прохождения медико-генетического консультирования.