Синдром Вольфа-Хиршхорна

Описание

Синдром Вольфа–Хиршхорна (делеция короткого плеча хромосомы 4) – редкое генетическое заболевание, возникающее в результате делеции (потери/утраты) конца короткого плеча 4-й хромосомы, проявляющееся многочисленными врожденными пороками развития, задержкой физического и психомоторного развития.

Синдром Вольфа-Хиршхорна характеризуется многочисленными врожденными пороками развития и выраженной задержкой физического и психомоторного развития, возникающими в результате частичной потери (делеции) генетического материала из дистальной части короткого плеча 4-й хромосомы, охватывающей область 4p16.3.

Основные признаки синдрома включают: умственная отсталость от легкой до тяжелой степени; мышечная гипотония; задержка физического развития; судороги; характерный лицевой фенотип (дисморфизмы). Лицевые дисфорфизмы во многом не отличаются от других врожденных патологий костей черепа – микроцефалия (уменьшение размеров черепа), клювовидный нос, гипертелоризм, аномальные ушные раковины, расщелины верхней губы и неба, аномалии глазных яблок, антимонголоидный разрез глаз, маленький рот. Выявляются пороки также внутренних органов.

Синдром Вольфа–Хиршхорна редкое генетическое заболевание/ хромосомная патология. Хромосомные болезни занимают одно из ведущих мест в структуре врожденной и наследственной заболеваемости человека, которые развиваются при изменении числа хромосом в кариотипе или из-за структурных измененений отдельных хромосом.

Такие заболевания характеризуются многочисленными врожденными пороками развития, задержкой внутриутробного и постнатального роста, отставанием психомоторного развития, черепно-лицевыми дисморфизмами, нарушением функций нервной, эндокринной и иммунной систем. В общей популяции частота хромосомных аберраций/перестроек составляет 5-7 на 1 тысячу новорожденных, а среди спонтанных выкидышей первого триместра составляет около 30%. В группе детей с врожденными пороками развития доля хромосомных аномалий составляет 4-8 %, умственная отсталость отсталостью выявляется у 10-35%.

Впервые синдром Вольфа-Хиршхорна стал известен с 1961 года, благодаря работам Герберта Л. Купера (H. Cooper) и педиатра, медицинского генетика Курта Хиршхорна из Америки (K. Hirschhorn, 1926-2022). Они наблюдали ребенка с комплексом врожденных пороков развития. Несколько позже в 1965 г. K. Hirschhorn и немецкий генетик U. Wolf сообщили о больных с комплексом врожденных аномалий и задержкой психомоторного развития в результате делеции или потери короткого плеча хромосомы 4. Как эпоним заболевание стали называть в честь исследователей, раскрывших механизм данной патологии – «синдром Вольфа–Хиршхорна».

Синдром Вольфа–Хиршхорна считается редким заболеванием. Его частота его составляет 1:20 тыс. – 1:50 тыс. новорожденных. По другим данным частота встречаемости синдрома реже и находится в интервале 1:50 тыс - 1:100 тыс новорожденных независимо от расовой принадлежности. Как показывают ряд исследований частота встречаемости синдрома возможно выше, а меньшее регистрирование случаев болезни связано с поздней диагностикой. У женщин заболевание регистрируется чаще в соотношении к мужчинам как 2:1. Аномалия характеризуется высокой летальностью, особенно в раннем возрасте. Жизнеспособность ребенка резко снижена и около трети детей умирают впервые 2 года жизни, особенно это регистрируется при тяжелых пороках сердца и почек, тогда продолжительность жизни ребенка может составлять не более года.

В среднем продолжительность жизни пациентов с синдромом Вольфа–Хиршхорна находится в интервале 25–30 лет. По другим данным максимальная продолжительность жизни пациентов с этим синдромом до 26 лет.

Красивая кожа рук: домашние маски против шелушения

Когда наступают холода, кожа рук часто шелушится и обветривается. Вернуть ей мягкость и ухоженный вид помогут домашние маски.

Симптомы

Клиническая картина и степень тяжести проявлений синдрома Вольфа–Хиршхорна определяются размером делеции 4-й хромосомы. Потеря большой части этой хромосомы приводит к тяжелым порокам развития и тяжелой психомоторной задержке. При небольшой делеции чаще диагностируется мягкий фенотип, без формирования тяжелых пороков развития органов и систем. При наличии очень больших потерь части хромосомы крупных (более 22–25 Мб), развивается тяжелый фенотип, который вызывает трудности в диагностике из-за множественности и выраженности клинических проявлений.

Изменения, свидетельствующие о наличии патологии плода, обнаруживаются во время беременности - снижена двигательной активности плода, выявляется гипотрофия плаценты. При рождении средняя масса детей у доношенных детей не более 3 кг. У новорожденных с данной патологией регистрируется врожденная гипотония с мышечной гипотрофией, резкая задержка физического и психомоторного развития.

Черепно-лицевые дисморфизмы (врожденные дефекты лица) проявляются в многочисленных изменениях различной степени, определяющих необычный внешний вид человека: умеренно выраженная микроцефалия; выступающий лоб; клювовидный нос с выступающим надпереносьем («шлем греческого воина»/«греческий шлем»); гипертелоризм глазных щелей (широко расставленные глаза); эпикантус («монгольская складка» у внутреннего угла глаза); деформированные низкорасположенные крупные и оттопыренные ушные раковины; вертикальные складки кожи впереди ушных раковин;

«карпий» рот; расщелина верхней губы и неба; микрогнатия (недоразвитие челюстей). Нередки пороки развития глаза – катаракта, страбизм (косоглазие), птоз (опущение века), микрофтальмия (уменьшение в размере глазного яблока).

У половины новорожденных с синдромом Вольфа–Хиршхорна обнаруживаются врожденные пороки развития внутренних органов - сердца, легких, почек, желудочно-кишечного тракта, костей скелета. Нередки пороки сердечно-сосудистой системы в виде дефекта межпредсердной перегородки, дефекта межжелудочковой перегородки, пороки различных клапанов сердца, стеноз верхней и нижней полой вены. В ряде исследований выявлены - атрезия левого предсердия, митрального и аортального клапанов, рудиментарная камера левого желудочка, общий артериальный ствол, утолщение и деформация створок трикуспидального клапана и клапана общего артериального ствола. В почках определяется гипоплазия (недоразвитие) и кисты/мультикисты, возможна односторонняя агенезия почек (отсутствие почечных структур). Может диагностироваться гипоплазия легких, диафрагмальная грыжа, незавершенный поворот кишечника, со стороны мочеполовой системы – крипторхизм (нерпущение яичек) и гипоспадия. Страдает костно-суставной аппарат - аномалии ребер и позвонков, сколиоз, кифоз, остеопороз, деформация стоп.

При тяжелой форме Вольфа–Хиршхорна синдроме определяется тяжелая умственная отсталость, отсутствие самостоятельной ходьбы, сколиоз, эпилепсия, склонность к инфекциям верхних дыхательных путей. Практически каждый пациент с данным синдромом страдает судорожными приступами, дебютирующими в подавляющем большинстве случаев в первые 3 года жизни, как правило, на фоне повышения температуры тела. Дебют судорог может возникнуть в первые дни жизни ребенка.

Отмечаются генерализованные тонико-клонические приступы, тонические спазмы, сложные фокальные приступы и клонические приступы. В половине случаев встречается эпилептический статус. С ростом ребенка выявляется недефференцированость эмоций, навыки самообслуживания не сформированы.

Формы

Синдром Вольфа–Хиршхорна может проткать в «мягкой» и тяжелой форме. Для полного проявления фенотипа необходима делеция терминального участка четвертой хромосомы 4р16.3 (потеря концевого участка хромосомы). Большие делеции, ассоциированы с тяжелым фенотипом синдрома и наличием множественных врожденных пороков развития органов.

Микроделеция (небольшие потери) участка 4р16.3, которые можно подтвердить только методами молекулярных исследований генома, ассоциирована с более мягким фенотипом и без выраженных пороков.

Причины

Синдром Вольфа-Хиршхорна чаще возникает при концевых делециях (потерях) части короткого плеча хромосомы 4 в регионе 4p16.3. В ряде случаев обнаруживаются и большие делеции, вплоть до 4p14. Около 90% делеций возникает de novo (мутации, возникшие уже в оплодотворенной яйце клетке, т. е. у родителей изменений в хромосомах нет), около 10% происходит в результате транслокаций (обмен участками между хромосомами) у родителей. При транслокации, кроме утраты участка 4-й хромосомы, происходит перенос в нее части другой хромосомы.

Размеры делеции и ассоциированная потеря конкретного генетического материала проявляются различным сочетанием и выраженностью указанных выше фенотипических проявлений, присущих данному синдрому. Генетический материал – гены, несущие информацию о структуре белков, многие из которых осуществляют регуляторные функции. Поэтому изменения в этих генах, приводит и к потере/изменениям в работе белков, что и приводит к появлению симптомов множественных аномалий, характеризующих синдром Вольфа–Хиршхорна.

На этих участках хромосомы расположены гены - WHSC1 (Wolf–Hirschhorn Syndrome Candidate 1), известном также как NSD2 (Nuclear Receptor Binding SET Domain Protein 2/гистон-лизин-N-метилтрансфераза) и MMSET. В них закодированы белки, определяющие нормальное развитие клеток многих органов. В настоящее время формирование синдрома связывают, прежде всего. с мутацией в гене WHSC1/NSD2 и MMSET, регулирующий формирование трех белков группы гистонов, которые влияют на регуляторную активность других генов. Показано, что делеция в гене WHSC1 играет ключевую роль и в развитии иммунодефицита у пациентов с синдромом Вольфа–Хиршхорна.

При данном синдроме обнаруживаются изменения также в гене WHSC2 (Wolf-Hirschhorn Syndrome Candidate 2)/Negative elongation factor polypeptide A (NELFA), который может играть роль в фенотипе синдрома Вольфа–Хиршхорна.

Делеция в гемизиготном состоянии в другом гене - LETM1 (Leucine zipper-EFhand containing transmembrane protein 1) является составной частью синдрома Вольфа–Хиршхорна, с которым, как полагают, ассоциировано возникновение судорог. Функция этого связана с обеспечением работы Ca2+/H+ насоса и K+/H+ насоса. Установлено, что LETM1 функционирует как регулятор митохондриальных ионных каналов и нарушение митохондриального Ca2+-гомеостаза из-за недостатка LETM1 связано с развитием судорог. Полагают, что в развитии судорог, помимо изменений в гене LETM1 могут быть изменения в генах ZNF721, кодирующий белок неизвестной функции, а также PIGG и ABCA11P. Исследование участия генов PIGG, LETM1, а также CPLX1, CTBP1 в патогенезе судорог показало их синергическое, комплексное влияние на баланс активности в нейронах.

Хромосомный регион 4p16.3 также содержит ген DFNA6, мутации в котором приводят к развитию наследственной несиндромальной потери слуха.

Кроме частичной делеции, причиной развития синдрома Вольфа-Хиршхорна могут быть сложные хромосомные перестройки, такие как транслокации или кольцевые хромосомы. Несбалансированные транслокации могут возникать de novo или наследоваться от родителей со сбалансированной перестройкой.

Методы диагностики

Диагностика синдрома Вольфа-Хиршхорна осуществляется врачом неонатологом, педиатром, врачом-генетиком и проводится на основании осмотра пациента, наличия характерных клинических симптомов и проведения генетических методов исследования.

При осмотре ребенка выявляются признаки аномалии развития - наличие множественных аномалий лица и черепа (лицо имеет сходство с элементами «шлема греческого воина»), микроцефалия (небольшой размер головы), эпикантус, низко посаженные уши, деформированные ушные раковины, гипертелоризм глаз и сосков, широкое переносье, «карпий» рот, дистрофия зубной эмали и другие признаки. В анамнезе – при рождении вес менее 3 кг.

К минимальным диагностическим критериям синдрома Вольфа-Хиршхорна относят: типичные лицевые дизморфии, умственная отсталость, задержка роста, судороги или изменения ЭЭГ (выявляемые у 90% больных).

Подтверждение синдрома осуществляется молекулярно-генетическими методами. Для подтверждения диагноза проводят исследование кариотипа (исследование числа и структуры хромосом), молекулярно-генетические исследования (FISH, микроматричный хромосомный анализ). Большие делеции обнаруживают с помощью кариотипироваия, а утрата небольшого региона малых полос выявляется только молекулярными методами. В большинстве случаев (около 95% случаев) синдром диагностируется методом FISH (флуоресцентной гибридизации in situ) с использованием специфических зондов Вольфа-Хиршхорна в критическом регионе хромосомы (WHSCR).

Отклонения в развитии головного мозга и органов и тканей определяется данным УЗИ и МРТ. По данным МРТ головного мозга выявляется гипоплазия мозжечка, полость прозрачной перегородки, агенезия мозолистого тела, отсутствие обонятельных трактов, микрогирия (узкие и тонкие извилины коры больших полушарий), гидроцефалия.

У большинства пациентов с синдромом Вольфа-Хиршхорна выявляются характерные признаки при проведении электроэнцефалографии (ЭЭГ). Ряд исследователей считают необходимым проведением продолженного видео-ЭЭГ-мониторинга с включением сна в динамике даже при отсутствии эпилептических приступов, особенно в раннем детском возрасте. На ЭЭГ выявляется региональная, билатеральная и диффузная эпилептиформная активность высокого индекса в структуре регионального замедления, специфические паттерны - периодическая ритмичная лобная дельта-активность и периодическая ритмичная затылочная дельта-активность, с акцентом в передних, реже задних отделах.

Дифференциальная диагностика синдрома Вольфа-Хиршхорна проводится с другими хромосомными аномалиями (например, с синдромом делеции длинного плеча 18-й хромосомы), неврологическими патологиями.

Основные используемые лабораторные исследования

• Кариотипирование.
• Молекулярно-генетические исследования (FISH, микроматричный хромосомный анализ).

Основные используемые инструментальные исследования

• Магнитно-резонансная томография.
• Ультразвуковое исследование (УЗИ).
• Электроэнцефалография (ЭЭГ).

Лечение

Лечение синдромом Вольфа-Хиршхорна в целом симптоматическое. При возникновении первого приступа эпилепсии у пациентов рекомендуют назначение длительной антиэпилептической терапии препаратами широкого действия - леветирацетам, топирамат, вальпроаты. При наличии пороков развития органов может потребоваться хирургическое вмешательство, например, коррекция пороков сердца. Социальная и физическая реабилитация детей проводится при участии логопедов, инструкторов ЛФК.

Осложнения

Прогноз для жизни синдромом Вольфа-Хиршхорна в общем неблагоприятный. Прогноз заболевания обусловлен размером делеции, спектром врожденных пороков развития органов и систем, тяжестью судорог. Умственная отсталость и множественные пороки создают проблемы социализации человека. Смертность в первые два года жизни составляет 34%. Наиболее частыми причинами летального исхода служат пороки сердца, аспирационная пневмония, инфекционные заболевания, приступы судорог.

Профилактика

Профилактики синдрома Вольфа-Хиршхорна не существует. При планировании беременности родителям можно пройти медико-генетическое консультирование.