Склеротические остеодисплазии
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Остеодисплазия - группа заболеваний, в значительном числе врожденных аномалий развития костной ткани, характеризующихся нарушением образования различных отделов скелета. Возможно поражение одной кости, нескольких костей, а также поражение практически всего скелета.
Название патологии происходит от греческих слов – остео/кость, приставки dys/затруднение, нарушение и plasis – образование/ формирование.
Костные дисплазии (остеохондродисплазии) – обширная гетерогенная группа заболеваний, включающая аномалии роста, развития и структуры кости и хряща, является следствием генетических мутаций, характеризующихся значительной вариабельностью клинических, рентгенологических и генетических характеристик.
Исходя и распространенности патологических изменений в костях, остеодисплазии подразделяют на локальные и системные, при которых поражаются кости всего скелета. К локальным остеодисплазиям относят – изменения количества костей фаланг пальце (их отсутствие или добавочные пальцы), гигантизм или укорочение костей, изменение развития элементов кости, например, незаращение дужек позвонков и другие патологии развития отдельных костей. Значительная часть остеодисплазий это системное нарушение остеогенеза - нарушение костеобразования. К ним относят склеротические остеодисплазии. Последняя группа патологий представляет довольно обширную группу заболеваний, общим признаком которых, является диффузное или очаговое уплотнение костной ткани.
К настоящему времени насчитывают около 450 различных форм остеодисплазий, различающихся по клиническим, биохимическим, радиологическим и генетическим критериям. Частоту возникновения остеодисплазий оценивают 15:100.000 новорожденных.
Хотя склеротические остеодисплазии относят к редким патологиям костного аппарата человека, однако их многообразие создает значительную проблему в диагностике/дифференциальной диагностике этих состояний и назначении соответствующего лечения.
К наиболее изученным склеротическим остеодисплазиям с изученным механизмом передачи наследования относят: остеопетроз (мраморная болезнь), остеопойкилия, пикнодизостоз, эностоз, мелореостоз, миелофиброз, прогрессивная диафизарная дисплазия, наследственный множественный диафизарный склероз, инфантильный кортикальный гиперостоз, комбинации нескольких форм склеротических дисплазий (синдромы наложения).
Симптомы
Клинические проявления остеодисплазий могут возникать и развиваться в течение всей жизни человека, имея особенности в зависимости от вида болезни.
Одним из редких форм склеротической остеодисплазии является остеопойкилия (остеопойкилоз, костная узорчатость). Это редкая форма склеротической остеодисплазии, характеризующаяся появлением в эпифизах и метафизах костей множественных отграниченных округлых или овальных очагов уплотнения губчатой кости. Поражение симметричное, с преимущественным вовлечением кисти, стопы, тазовых костей и проксимального отдела бедра. Заболевание, как правило, протекает бессимптомно, доброкачественно, не влияет на качество жизни пациента и не требует специального лечения. Часто заболевание диагностируется случайно при рентгенологическом исследовании, выполненном по другим поводам.
Остеопетроз (мраморная болезнь) - характеризуется избыточным остеообразованием, ведущим к утолщению костей, сужению, а в ряде случаев и полному исчезновению костномозговых пространств. Данный тип нарушения костеобразования протекает в 4-х основных формах. Аутосомно-рецессивная форма, наиболее тяжелый вариантом, при котором смертельный исходом наступает обычно в возрасте до 10 лет. Основными осложнениями аутосомно-доминантной формы являются переломы костей, сколиоз, а также остеоартриты и остеомиелиты, часто поражающие нижнюю челюсть, сочетающиеся с дентальными абсцессами и кариесом. Остеопетроз, связанный с Х-хромосомой, развивается в раннем детстве. Помимо костных изменений, определяется лимфедема и иммунодефицит. Промежуточная форма протекает аналогично аутосомно-доминантной, но развивается раньше.
При пикнодизостозе симптомы болезни обнаруживаются с раннего детства, которые проявляются триадой признаков - увеличение плотности кости, короткие конечности, что приводит к низкому росту и склонность к переломам. Рост взрослых больных, как правило, не превышает 150 см. Полагают, что именно этой патологией страдал известный французский художник-импрессионист Анри де Тулуз-Лотрек.
Мелореостоз – форма склеротической остеодисплазии, клинически протекающая с болями в пораженной конечности или сегменте и тугоподвижностью в смежных суставах.
Наследственный множественный диафизарный склероз начинает проявляться после полового созревания, обычно в возрасте после 30 лет и протекает чаще с поражением большеберцовых и бедренных костей. Клинически характеризуется болями в пораженных конечностях, особенно после физического напряжения.
Болезнь Камурати-Энгельмана (прогрессивная диафизарная дисплазия) - клинически этот вид остеодисплазии проявляется слабостью в конечностях, болями в мышцах, раскачивающейся походкой. Возможно патологическое удлинение конечностей.
Генерализованные кортикальные гиперостозы (эндостальные периостозы) – группа заболеваний, представленная такими болезнями как - болезнь Nakamura, болезнь Truswell-Hansen, болезнь Van Buchem, болезнь Worth и др.
Болезнь Nakamura отличается от других остеодисплазий увеличением и уплотнением верхней и нижней челюстей, без изменения ветви нижней челюсти и ее угла.
Болезнь Truswell-Hansen (склероостероз) проявляется в раннем детстве, клинически проявляясь изменениями лицевого скелета, ведущими к выраженному выступу нижней части лица (прогнатизм) у взрослых пациентов, синдактилией (сращением) 2-го и 3-го пальцев кисти и дисплазиями ногтевого комплекса. Наибольшее число случаев описано в Южной Африке.
Одним из примеров остеодисплазии является мандибулофациальный дизостоз (синдром Франческетти, синдром Тичера-Коллинза) проявляющийся поражением преимущественно среднюю часть лицевого черепа и основания черепа. Такое нарушение во многих случаях сопровождается кондуктивной или смешанной тугоухостью без нарушения интеллекта.
Формы
По форме остеодисплазии подразделяют на несколько основных групп: 1. Метафизарные; 2. Эпифизарные; 3. Смешанные; 4. Остеодисплазии с изменением костной плотности (склеротические и остеопенические/несовершенный остеогенез).
Склеротические остеодисплазии представлены следующими болезнями - остеопетроз (мраморная болезнь, врожденный остеосклероз, болезнь Albers-Schönberg), остеопойкилия (остеопойкилоз, гиперпластическая остепойкилия), полосчатая остеопатия, пикнодизостоз (болезнь Maroteaux - Lamy), эностоз, миелофиброз, прогрессивная диафизарная дисплазия (болезнь Camurati-Engelmann, множественная гиперостальная инфантильная остеопатия), наследственный множественный диафизарный склероз (болезнь Ribbing/болезнь Риббинга), инфантильный кортикальный гиперостоз, генерализованные кортикальные гиперостозы (болезнь Worth, болезнь Nakamura, болезнь Van Buchem, склероостероз/ болезньTruswell-Hansen), мелореостоз, комбинации нескольких форм склеротических дисплазий (синдромы наложения).
Причины
По причинам возникновения выделяют остеодисплазии, наследуемые по рецессивному или доминантному типу и возникающие вследствие спонтанных мутаций. Остеодисплазии могут возникать из-за нарушения остеогенеза (формирования кости) на различных стадиях ее формирования – на соединительнотканной/фиброзной стадии, хрящевой и костной/остеоидной.
Общим в патогенезе большинства склеротических остеодисплазий являются нарушения функции остеокластов – специализированных клеток, функция которых заключается в разрушении органического костного матрикса.
Выделяют два способа остеогенеза, когда кость развивается непосредственно из мезенхимы - такой вид остеогенеза называется прямым или интрамембранозным. Однако большая часть костей скелета развивается через стадию хрящевой модели и дальнейшей перестройки хрящевой ткани в костную. Этот вид остеогенеза называется непрямым или эндохондральным.
Полагают, что склеротические остеодисплазии развиваются вследствие нарушений энхондрального (первичный очаг окостенения появляется в центре хрящевой закладки кости) и интрамембранозного остеогенеза. Нарушение работы остеокластов на различных стадиях эмбриогенеза при энхондральной оссификации, как резорбции первичной спонгиозы остеокластами и нарушения ремоделирования (обновления кости), приводят к аккумуляции кальцифицированного хряща внутри формирующейся костномозговой полости, нарушению образования трабекул и костномозгового канала. При нарушениях интрамембранозной оссификации (трансформация мезенхимальных клеток в кортикальную кость без вовлечения хрящевого матрикса) развиваются остеосклеротические дисплазии, протекающие с поражением кортикального слоя: прогрессирующая диафизарная дисплазия, наследственный множественный диафизарный склероз, генерализованный кортикальный гиперостоз и другие аномалии развития кости.
При наличии патологии одновременно энхондрального и интрамембранозного остеогенеза говорят о смешанной остеодисплазии (синдром наложения).
Причиной остеопойкилии считают мутацию гена LEMD3, тип наследования – аутосомно-доминантный.
Остеопетроз - заболевание вызывается нарушением развития или функционирования остеокластов, а причиной таких нарушений являются мутации в ряде генов (около 10), участвующих в регуляции биохимических реакций, обеспечивающих нормальный рост и функцию клеток (ген CLCN7, участвующий в работе хлор-специфичного канала; ген TCIRG1, кодирующий одну из субъединиц фермента АТФазы и др.)
Пикнодизостоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу, а непосредственной причиной болезни считают мутацию гена CTSK, в котором закодирован фермент катепсин К, ответственного за синтез катепсина К – лизосомной протеазы, выделяемой остеокластами и необходимой для деградации коллагена.
Прогрессивная диафизарная дисплазия - аутосомно-доминантное заболевание, развивающееся вследствие нарушений интрамембранозной оссификации, а непосредственная причина болезни лежит в мутации гена TGF-β1, в котором закодирован белковый продукт – трансформирующий фактор роста бета1 (TGF-β1).
Наследственный множественный диафизарный склероз заболевание, как полагают, с аутосомно-рецессивным типом наследования.
Болезнь Nakamura (Т. Nakamura в 1987 г.) заболевание костей с аутосомно-доминантным типом наследования.
Причина мелореостоза, как полагают, заключена в мутации в гене MAP2K1, в котором закодирована последовательность белка/фермента протеинкиназы MEK1. Данный фермент является одним из участников путей регулирующих пролиферацию клеток (рост), дифференцировку и их созревание.
Болезнь Truswell-Hansen – форма остеодисплазии с аутосомно-рецессивным типом передачи.
Синдром Франческетти/синдром Тичера-Коллинза - генетическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, возникающим в результате мутаций в гене TCOF1, в котором закодирована последовательность белка, осуществляющего регуляцию транскрипции (синтез РНК с ДНК).
Методы диагностики
Диагностика остеодисплазий проводится врачом-ортопедом, рентгенологом и осуществляется на основании клинического осмотра и применения инструментальных методов обследования.
Основным методом диагностики и дифференциальной диагностики остеодисплазий является рентгенография и другие методы визуализации изменений в костях и окружающих тканей – компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ).
Рентгенологические признаки остеодисплазий довольно разнообразны и зависят от типа поражения. Например, при миелореостозе характерным рентгенологическим признаком является патологическое утолщение кортикального слоя кости линейного или волнистого типа от проксимальной к дистальной части, напоминающее вид воска, стекающего по краю свечи («оплавленной свечи»).
Для подтверждения генетической причины заболевания дополнительным исследованием является обнаружение мутаций в генах, ассоциированных с болезнями костей.
Дифференциальная диагностика склеротических остеодисплазий часто проводится с первичными и метастатическими костными опухолями.
Основные используемые лабораторные исследования
- Биохимическое исследование крови (включая ЩФ).
- Выявление мутаций в генах, ассоциированных с остеодисплазиями (CLCN7, TCIRGI, RANKL, CAII, CTSK, LEMD3, TCOF1 и др.).
Основные используемые инструментальные исследования
- Рентгенография костей.
- Компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) костей.
- Остеосцинтиграфия.
Лечение
Лечение склеротических дисплазий в основном симптоматическое и направлено на купирование болевого синдрома, устранение деформаций и неврологических последствий.
При наличии болей назначают анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты. Возможно назначение физиолечения, фиксирующей иммобилизации. Хирургические вмешательства осуществляются для коррекции пораженных костей, удаления остеофитов, удлинение сухожилий, а в тяжелых случаях проводят ампутацию сегментов конечностей. Разрабатываются методы применения стволовых клеток
Осложнения
Поражение различных частей скелета приводит к многочисленным осложнениям – патологическим переломам, развитию остеоартрита и остеомиелита, нарушению осанки/сколиоз, хромоте, затруднению дыхания, при поражении костей черепа - глухота и нарушение слуха. Полагают, что склеротические остеодисплазии могут стимулировать развитие первичных опухолей кости.
Профилактика
Профилактики склеротических остеодисплазий не существует. При наличии в семье подобных патологий при планировании беременности можно обратиться за медико-генетическим консультированием.