На сегодняшний день болезнь Альцгеймера (БА) — это самая распространенная разновидность деменции (слабоумия). Ее диагностируют у каждого 10-го человека на планете — это почти 24,5 млн пожилых людей старше 65 лет. Каждый год к ним присоединяются еще 4,6 млн новых пациентов. И чем дольше живут люди, тем выше доля населения, страдающего от болезни Альцгеймера.
В России наблюдаются те же процессы. Доля россиян с болезнью Альцгеймера к 2020 году составит 1%, но не стоит обольщаться верой в наших крепких умом пенсионеров, просто продолжительность жизни в нашей стране еще не достигла того уровня, когда каждый десятый наш соотечественник будет страдать от БА по возрасту.
Одно из направлений поиска средств борьбы с БА — создание вакцины для профилактики и лечения этого заболевания. Раз в пару лет в СМИ появляются сообщения о том, что до появления чудо-препарата, который вернет память и здравый смысл стареющим поколениям, остались считанные дни. Уже и мыши с БА, просветлевшие разумом, уверенно бегают по лабиринтам, значит, и до людей дело вот-вот дойдет. Но годы идут, а вестей о появлении вакцины от болезни Альцгеймера на рынке так и нет.
MedAboutMe выяснял, есть ли надежды у тех, кто уже сегодня имеет БА, или у тех, кому еще только предстоит столкнуться с болезнью?
Как развивается болезнь Альцгеймера?
При болезни Альцгеймера в тканях головного мозга развиваются следующие процессы:
- Формируются бляшки из бета-амилоидного белка.
- Внутри нейронов мозга образуются нейрофибриллярные клубки из гиперфосфорилированного тау-белка.
- Эти скопления бета-амилоида и тау-белка приводят к разрушению нейронов и развитию воспалительных процессов.
Как результат, нейроны и связи между ними исчезают, а с ними уходят и воспоминания, и способность их создавать, и другие когнитивные функции человека (мышление, умение концентрироваться на задаче, логика и др.).
После того, как человек получает диагноз болезнь Альцгеймера, ему редко удается провести на этом свете больше 7 лет. Не более чем у 3% таких больных есть шанс прожить более 14 лет. При этом БА не лечится, но ее можно притормозить, замедлить разрушительные процессы в тканях головного мозга человека. Только успеть это сделать можно на самых ранних стадиях. И тут встает проблема прижизненной диагностики БА. Ее проводят при помощи тестирования когнитивных функций человека и оценки степени потери памяти. Но из-за того, что болезнь Альцгеймера по своим проявлениям похожа на многие другие формы деменции, в 10-15% случаев диагноз будет поставлен неверно.
Кандидаты на роль вакцины от БА
Соответственно, ученые видят следующие пути профилактики и остановки прогрессирования БА:
- Надо остановить формирование бета-амилоидных бляшек.
- Надо остановить образование нейрофибриллярных клубков из тау-белка.
Современная медицина уже обладает некоторыми методами, позволяющими бороться с нежелательными белками. Наиболее перспективным считается метод моноклональных антител. Эти замечательные антитела можно получить практически для любого антигена. МА смогут обнаруживать этот антиген и связываться с ним, таким образом запуская процесс его уничтожения. Такие антитела получают при помощи животных, а потом проводится их гуманизация, то есть часть животных белков заменяется на белки человека — это снимает проблему отторжения их иммунной системой пациента.
В первую очередь ученые попытались справиться с бета-амилоидным белком. Однако в марте 2019 года о сокрушительной неудаче с антителами к бета-амилоидному белку объявили фармацевты компании Biogen, занимавшейся разработкой препарата адуканумаба. Потенциальная вакцина против БА представляла собой моноклональные антитела, получаемые от здоровых людей, у которых не было зарегистрировано нарушений когнитивных функций. Лекарство дошло уже до третьей фазы клинических испытаний, то есть речь шла о двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором принимали участие тысячи человек. Увы, еще до окончания испытаний стало понятно, что эффективность адуканумаба не превышает эффективности плацебо.
Та же судьба ранее постигла препараты соланезумаб (компания Eli Lilly), кренезумаб (компания Genentech, принадлежащая Roche). Еще пока продолжается третья фаза клинических испытаний препарата гантенерумаба (Roche), но предварительные результаты нельзя назвать потрясающими.
Другой способ остановить БА — блокировать образование белков, разрушающих мозг человека, то есть не уничтожать уже имеющиеся агрегаты, а не допускать их образования. Надежду на успех подавали ВАСЕ1-ингибиторы — вещества из группы низкомолекулярных ингибиторов фермента бета-секретазы 1 (ВАСЕ1). Этот фермент расщепляет белок-предшественник бета-амилоида. Образовавшийся с результате расщепления фрагмент при помощи другого фермента, гамма-секретазы, приводит к образованию бета-амилоидного белка.
Увы, и тут наука терпит поражение за поражением. В июле 2019 года об остановке второй и третьей фазы клинических испытаний препарата умибецестата сообщили компании Novartis и Amgen. Потенциальная вакцина, предназначенная для снижения выработки бета-амилоидного белка, оказалась не только малоэффективной, но в ряде случаев даже привела к ухудшению когнитивных функций пациентов с БА.
В прошлом году были остановлены испытания трех других ВАСЕ1-ингибиторов: атабецестата (Johnson&Johnson) из-за потенциально высоких рисков для пациентов, верубецестата (Merck&Co) и ланабецестата (Eli Lilly и AstraZeneca) из-за неэффективности препаратов.
Для тау-белка такие методы применить сложнее. Дело в том, что сам по себе тау-белок не токсичен для мозга. Он становится таковым при фосфорилировании и переходе в цис-форму (другая пространственная конфигурация). И если цис-форма вредна для нейронов, так как склонная к образованию нейрофибриллярных клубков, то транс-форма необходима для нормального существования нервных клеток. В ходе экспериментов на мышах в 2015 году удалось получить такие антитела, которые связывались именно с цис-формой тау-белка, и даже продемонстрировать, что их введение в мозг позволяет остановить процесс развития энцефалопатий у таких животных. Однако пока исследования находятся на такой стадии, что до проведения испытаний с участием людей еще очень далеко.
Что мешает появлению прививки от деменции?
Создание вакцины против болезни Альцгеймера осложняется множеством факторов.
Следует понимать, что речь идет о головном мозге — органе, который защищен от проникновения извне потенциально опасных и незнакомых ему веществ гематоэнцефалическим барьером. То есть, встает вопрос, как ввести в центральную нервную систему (ЦНС) моноклональные антитела, нацеленные на тау-белок или на бета-амилоид. По оценкам экспертов, их доступность в ЦНС в сотни раз ниже, чем в плазме крови.
Кроме того, наблюдения и эксперименты показывают, что если удается наладить поставки препарата моноклональных антител через гематоэнцефалический барьер, то при длительном постоянном введении вакцины развивается вазогенный отек мозга, вызванный чрезмерным накоплением жидкости в тканях этого органа. А вакцина должна вводиться постоянно — ведь пока речь идет только о том, чтобы бороться со следствием болезни (образованием клубков тау-белка), а не с ее причиной.
Наконец, введение извне гуманизированных моноклональных антител, несмотря на их повышенную «человечность», может быть воспринято и без того ослабленным организмом как вторжение чужеродного белка (которым они на самом деле и являются). Как результат, развивается опасная для пациента реакция иммунной системы, которая значительно ухудшает результат терапии. И такой метод лечения превращается в «палку о двух концах»: иммунная система у пациентов с БА и так слабая, а если еще добавить препараты, угнетающие ее — во избежание развития реакции против вводимых моноклональных антител — то контролировать состояние больного становится крайне сложно.
Попытки же создать вакцину, блокирующую процессы образования бета-амилоидных бляшек или тау-клубков наталкиваются на проблему серьезных побочных эффектов организма. И бета-амилоид, и тау-белок — естественные вещества, вырабатываемые нашим телом. Они задействованы в различных процессах и необходимы для нашего существования. То, что они при этом образуют разрушительные агрегаты, приводит к болезни, но совсем избавить от них организм невозможно. Компромисс пока найти не удается.
- На сегодняшний день нет ни одного препарата, который бы продвинулся достаточно далеко, чтобы можно было надеяться на появление вакцины от болезни Альцгеймера в ближайшие годы. А путь разработки таких лекарств не может быть быстрым. Каждая фаза испытаний требует времени на подготовку и проведение, поэтому ученые считают, что ожидать появления такого лекарства можно только через несколько десятков лет. В лучшем случае в обозримом будущем ученым удастся найти препарат, замедляющий течение болезни Альцгеймера.
- Разработка вакцины против БА осложняется тем, что ученым сегодня известно о нескольких разных механизмах, задействованных в развитии заболевания. Но болезнь по-прежнему таит в себе немало загадок. Нельзя сказать, что мы точно знаем, как и почему начинается болезнь Альцгеймера. Поэтому попытки разработать вакцину против нее во многом напоминают стрельбу по тарелочкам на слух. А это значит, что исследования должны продолжаться — как в области изучения механизмов БА, так и в направлении поиска препаратов, способных справиться с ней и не убить при этом пациента.
