Имеющаяся у человека и других приматов склонность к развитию подагры, связанная с инактивацией у них, в отличие от большинства млекопитающих, гена уриказы – фермента, обеспечивающего выведение из организма мочевой кислоты – является эволюционной платой за адаптационную способность более эффективно накапливать жировые отложения в процессе метаболизма фруктозы в условиях похолодания климата Земли в эпоху конца олигоцена – начала миоцена.
Такой вывод сделала группа биологов и биохимиков из нескольких университетов США, чье исследование опубликовано в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
Подагра характеризуется отложением в различных тканях и органах кристаллов уратов из-за повышения концентрации в крови мочевой кислоты (гиперурикемия), в недостаточной степени выводимой из организма почками. Клинически подагра проявляется рецидивирующим острым артритом и образованием, обычно вокруг суставов, подагрических узлов - тофусов. У большинства млекопитающих в организме присутствует фермент уриказа, обеспечивающий превращение мочевой кислоты в растворимый и легко выделяемый из организма аллантоин, и потому они никогда не болеют подагрой.
Предполагается, что в эпоху миоцена (около 17 миллионов лет назад) у предков приматов в гене, кодирующем уриказу, произошли мутации, приведшие к его инактивации. В результате в крови человека и человекообразных обезьян уровень мочевой кислоты от трех до десяти раз выше, чем у других млекопитающих. Существуют различные гипотезы относительно того, почему дефицит уриказы был поддержан в случае приматов естественным отбором, несмотря на риск накопления в организме мочевой кислоты и его такие опасные физиологические последствия, как повреждение почек, печени и развитие подагры.
Группа под руководством Эрика Гоше (Eric Gaucher) из Технологического института штата Джорджия в целях изучения изменений, связанных с секрецией уриказы в течение эволюции, сумела восстановить древние версии фермента, начиная с той, которую вырабатывал предок всех млекопитающих около 90 миллионов лет тому назад. Ученые обнаружили, что в результате постепенного накопления мутаций в гене, кодирующем уриказу, активность фермента монотонно убывала в ходе эволюции, пока в эпоху миоцена у предков приматов этот ген не был окончательно выключен. Гоше и его коллеги обратили внимание на то обстоятельство, что окончательная инактивация гена уриказы совпала с глобальным похолоданием климата на Земле.
Ученые предположили, что снижение способности к выведению мочевой кислоты связано с возникшим дефицитом фруктов и, соответственно, фруктозы – основного источника энергии у растительноядных предков млекопитающих. Мочевая кислота является побочным продуктом разложения фруктозы в печени, ее накопление в организме блокирует действие инсулина и способствует эффективному превращению фруктозы в жир, то есть увеличивает энергоотдачу от каждого съеденного фрукта и, следовательно, увеличивает шансы на выживание. Для проверки этой гипотезы Гоше и его коллеги in vitro методами генной инженерии ввели в клетки человеческой печени как древние, так и современные версии фермента уриказы и установили, что в под его действием происходит снижение уровня метаболизма фруктозы и образования липидов.
Ученые предполагают, что в будущем модифицированные формы древней уриказы могут применяться для терапии подагры. Кроме того, авторы полагают, что полученные ими результаты также подтверждают гипотезу «бережливого гена», связывающую склонность современного человечества к ожирению с закрепленной в геноме с древнейших времен необходимостью создания запасов жира на голодный период. Недавние исследования выявили негативную роль фруктозы и, соответственно, мочевой кислоты в развитии системных нарушений обмена веществ в организме, ведущих к ожирению, инсулинорезистентности и другим симптомам метаболического синдрома — предвестника диабета.
