Амавроз Лебера

Описание

Врожденный амавроз Лебера (Lebers congenital amaurosis/LCA) – генетически детерминированное (наследственное) заболевание сетчатки. Данная патология манифестируют обычно с рождения или реже в раннем детском возрасте с первичным вовлечением палочкового аппарата сетчатки, что приводит к значительной потере зрения уже в раннем возрасте.

Заболевание относится к группе наследственные дистрофии сетчатки – обширной группе фенотипически и генетически разнородных заболеваний сетчатки, имеющих прогрессирующее течение, приводящих к нарушению зрительных функций, вплоть до слепоты. Помимо врожденного амавроза Лебра к группе наследственные дистрофии сетчатки относятся - болезнь Штаргардта, пигментный ретинит, вителлиформные макулодистрофии (бестрофинопатии, включая болезнь Беста), колбочковая дистрофия и колбочково-палочковая дистрофия.

Отличительными признаками амавроза Лебера являются сочетание нистагма, как правило, плавающего, вялой или почти отсутствующей зрачковой реакции, светобоязни, окуло-дигитального (глазо-пальцевого) симптома. Особенностью этого наследственного заболевания является то, что болезнь не носит системного характера и страдает только сетчатка. Считается, что врожденный амавроз Лебера - один из самых клинически тяжелых дегенераций сетчатки, поскольку может вызвать полную слепоту уже в детстве.

Первое сообщение о заболевании было сделано в 1869 году немецким офтальмологом Теодором Лебером (Theodor Leber). В честь которого и была названа эта нозоология. Т. Лебером несколько позже был описан другой тип патологии глаза - наследственная оптическая нейропатия, которая также получила его имя. В основе этих патологий лежит изменение генов – мутации, но это стало ясно значительно позже, начиная с конца 20-го века в связи с успехами молекулярной биологии.

Распространенность в популяции амавроза Лебера варьирует от 1:30 тычяч до 1: 81 тысячи новорожденных. Это заболевание является наиболее частой причиной наследственной слепоты в детстве, а также является причиной слепоты более чем у 20% детей, посещающих школы для слепых и слабовидящих Доля этой патологии составляет более 5% от всех наследственных дистрофий сетчатки детского возраста.

Заболевание имеет чаще аутосомно-рецессивное наследование, однако имеются варианты с аутосомно-доминантным типом наследования.

Аутосомно-рецессивный тип наследования подразумевает – ребенок должен унаследовать от родителей две измененные копии гена, в которых закодирована последовательность какого-либо белка, изменения в котором приведут к развитию болезни. При передачи только одного аномального гена, а при другой нормальной копии, ребенок будет «здоровым носителем». При аутосомно-доминантном типе наследование достаточно одного мутантного гена для проявления болезни или признака, поскольку это ген доминирует над нормальной копией гена.

К настоящему времени выявлено, что развитие врожденного амавроза Лебера является следствием изменений в генах, ответственных за нормальную работу фоторецепторных клеток.

При амаврозе Лебера анамнез характеризуется значительной потерей зрения в младенчестве, поэтому эта патология зрения является одной из частых причин инвалидизации детей раннего возраста.

Как узнать, есть ли аллергия и на какие аллергены?

Пройдите онлайн-тест, чтобы узнать есть ли у вас аллергия

Симптомы

Врожденный амавроз Лебера характеризуется выраженным снижением зрительных функций с младенчества, но клинически определяется вариабельность проявления симптомов в зависимости от генетической формы – разнообразия мутаций. Заболевание прогрессирует и, как правило, приводит к выраженной потере зрения вплоть до полной слепоты.

Заболевание можно заподозрить в раннем детском или младенческом возрасте, хотя при рождении патология может и не выявляться. Определяются как минимум, три признака - тяжелые и ранние нарушения зрительных функций, вялые или отсутствующие зрачковые реакции, характерным признаком врожденного амавроза Лебера является не детектируемая или очень слабая электроретинограмма. У многих пациентов регистрируется нистагм (непроизвольное колебательные движения глазного яблока), амавротический зрачок (не реагирующий на свет зрачок) и пигментная ретинопатия. Характерными признаками являются светобоязнь, никталопия («куриная слепота» - ухудшение зрения при плохой освещенности), снижение зрительных функций от 0,1и до полной слепоты.

При офтальмоскопическом осмотре изменения в самом раннем возрасте могут отсутствовать и проявляться позднее в виде патологической пигментации, «мраморного» глазного дна, атрофических очагов, восковидной бледности диска зрительного нерва, редко выявляется кератоконус (дистрофическое истончение роговицы и ее выпячивание).

Формы

Установлено около 2-х десятков клинико-генетических форм врожденного амавроза Лебера. В каждом из этих генов определено несколько мутаций. Классификация болезни основана по гену, в котором произошла мутация от LCA1 по LCA18 (аббревиатура от Lebers congenital amaurosis/LCA).

• LCA1 тип - мутированный ген GUCY2D;
• LCA2 - наиболее распространенный тип, мутированный ген RPE65;
• LCA3 – мутация в гене SPATA5;
• LCA4 – мутация в гене AILP1;
• LCA5 – мутация в гене LCA5;
• LCA6 - мутация в гене RPGRIP1;
• LCA7 - мутация в гене CRX;
• LCA8 - мутация в гене CRB1;
• LCA9 – мутация в гене NMNAT1;
• LCA10 - мутация в гене CEP290;
• LCA11 – мутация в гене IMDPH1;
• LCA12 – мутация в гене RD3;
• LCA13 – мутация в гене RDH12;
• LCA14 - мутация в гене LRAT;
• LCA15 - мутация в гене TULP1;
• LCA16 – мутация в гене KCNJ1;
• LCA17 – мутация в гене GDF6;
• LCA18 – мутация в гене PRPH2.

Причины

Определено около 2-х десятков генов и локусов, мутации в которых вызывают врожденный амавроз Лебера. В каждом из этих генов определено несколько мутаций. Мутации в определенных генах приводят к нарушению работы клеток пигментного эпителия и фоторецепторов с поражением колбочек и палочек.

К таким генам относят следующие - GUCY2D, CEP290, GUCY2D, CRB1, CRX, RPE65, RDH12, LRAT, TULP1, RPGRIP1, AIPL1 и ряд других. Продукты этих генов обеспечивают нормальную работу развития фоторецепторов, участвуют в превращения ретинола и выполняют рецепторные функции.

Наиболее частыми причинами данной патологии являются мутации в генах GUCY2D, CEP290, GUCY2D, CRB1, и RPE65.

Мутации в генах GUCY2D, AIPL1 нарушают фототрансдукцию (фотон света активирует биохимические реакции, которые преобразуются в электрический сигнал с передачей в мозг и формированием зрения), развитие и структура фоторецепторов зависит от нормальной работы генов CRB1 и CRX, ретиноидный цикл обеспечивается при участии продуктов генов RDH12, LRAT, RPE65, транспорт через реснички фоторецепторов определяется генами TULP1, RPGRIP1, CEP290. Ген GUCY2D - кодирует фермент мембранную гуанилатциклазу 2D/гуанилатциклаза сетчатки, в гене AIPL1 закодирован белок рецептор.

Во всех этих генах закодированы последовательности белков-ферментов, которые обеспечивают нормальное протекание биохимических реакций в сетчатке, в частности, зрительный цикл родопсина и ретиналя под действием световой энергии. Например, гене RDH12 – кодирует фермент, участвующий в превращении ретинола, ген PRE65 отвечает за выработку фермента - изомераза транс-ретинилового эфира, без которых фототрансдукция с участием 11-цис-ретиналя не происходит и зрительные нейрональные сигналы не передаются в зрительную кору.

Методы диагностики

Диагностика врожденного амавроза Лебера проводится врачом-офтальмологом, генетиком и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра, обязательного применения лабораторных и инструментальных методов обследования.

Заболевание в самом раннем возрасте можно заподозрить при наличии нарушений зрачковых реакций, нистагма, отсутствием предметного зрения.

В диагностике врожденного амавроза Лебера применяются следующие инструментальные исследования - визометрия, офтальмотонометрия, электроретинограмма. Для детального состояния сетчатки проводят оптическую когерентную томографию. Для оценки состояния структур глаза, включая хрусталик, назначают проведение биомикроскопии переднего отдела глаза и стекловидного тела.

В начале заболевания сетчатка выглядит нормальной. При прогрессировании начинают выявляться - перифовеальная атрофия, «костные тельца», субретинальные пятна, «мраморное» глазное дно, бледность диска зрительного нерва, патологическая пигментация - пигментные нуммулярные изменения в пигментном эпителии сетчатки.

Для врожденного амавроза Лебера характерно выраженное нарушение светочувствительности сетчатки, выпадение полей зрения вплоть до концентрического сужения и угасшая или нерегистрируемая электроретинограмма. Считают, что нормальная электроретинорамма исключает диагноз - врожденный амавроз Лебера.

При проведении оптической когерентной томографии часто встречается атрофия сетчатки.

Для подтверждения наследственного генеза амавроза Лебера и определения его типа (LCA1 - LCA18) проводят молекулярно-генетическое исследование методом секвенирования для выявления мутаций в генах, которые привели к реализации основных симптомов заболевания. При необходимости осуществляют проведение MLPA-анализа (multiplex ligase-dependent amplification) - мультиплексную лигазную цепную реакцию.

Основные используемые лабораторные исследования

• Секвенирование ДНК. Обнаружение наиболее частых мутаций при наличии признаков врожденного амавроза Лебера
• Мультиплексная лигазная цепная реакция (MLPA).

Основные используемые инструментальные исследования

• Офтальмоскопия.
• Биомикроскопия.
• Офтальмотонометрия.
• Исследование цветового зрения.
• Визометрия.
• Электроретинография.
• Оптическая когерентная томография.

Лечение

Поскольку этиотропного лечения врожденного амавроза Лебенра не разработано, но основу лечения составляют симптоматическая и поддерживающая терапия.

В настоящее время для лечения врожденного амавроза Лебенра наиболее перспективным методом являются способы редактирования измененного генома (генотерапия). В США и странах Европы для лечения амавроза Лебера 2 типа (мутация в гене RPE65) зарегестрирован препарат Voretigene neparvovec. Это измененный вирус - аденоассоциированный вирус, использующийся в качестве вектора, содержащий копию гена RPE65. После инъекции он доставляет нормальный ген в клетки сетчатки.

На основе технологии CRISPR/Cas9 было сообщено о возможности редактирования мутаций в гене CEP290 у пациентов с врожденным амаврозом Лебера 10 типа – препарат EDIT-101.

Аналогичные работы проводятся по редактированию генома при амаврозе Лебера 1-го типа с целью исправления гена GUCY2D - мембранной гуанилатциклазы 2D, ген которой локализован на 17p13.1 (хромосома 17).

Проводятся экспериментальные работы с применением плюрипотентных стволовых клеток человека, которые после определенных воздействий могут трансформироваться в различные клетки организма и, в частности, для трансплантации клеток сетчатки, необходимых для замещения поврежденных тканей.

Осложнения

При врожденном амаврозе Лебера большинство детей с самого детства становятся инвалидами по зрению.

Профилактика

При наличии семейных случаев амавроза Лебера необходимо провести медико-генетическое консультирование, проводимое врачом-генетиком. Существую работы по профилактике заболевания с проведением предимплатационной генетической диагностикой амавроза Лебера.