Гемолитические анемии
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Гемолитические анемии – группа анемий, обусловленных повышенным разрушением эритроцитов в связи с уменьшением средней длительности их жизни.
Название «гемолитическая анемия» происходит от двух греческих слов – haima/кровь и lysis/разрушение, что отражает суть патологического процесса. По этиологии они могут быть врожденными (наследственными) и приобретенными. Исходя из причин их вызвавших, число форм гемолитических анемий довольно разнообразно. В настоящее время принято подразделять гемолитические анемии на врожденные (наследственные) и приобретенные, с дальнейшей детализацией факторов, которые стали непосредственной причиной повышенного распада эритроцитов.
Наследственные или приобретенные патологические изменения, возникающие из-за недостаточности ферментативных систем, влияния некоторых веществ на мембраны, изменение структуры мембран и ряд других воздействий на эритроциты приводят к уменьшению их стойкости к внешним воздействиям и снижению продолжительности жизни, которая в норме длится в интервале 100–120 суток. Окончив свой срок жизни, эритроциты распадаются в селезенке и других органах. При гемолитической анемии срок длительности жизни эритроцитов менее 15 суток и костный мозг не способен восполнять наступающее преждевременное разрушение эритроцитов, хотя в целом в большинстве случаев возникновения это вида анемий способность костного мозга отвечать на состояние анемии не изменена. Поэтому костный мозг функционирует нормально с образованием новых эритроцитов и их «молодой» фракции - ретикулоцитов.
Первое сообщение о таком виде анемии гемолитической анемии было сделано в 1871 году, а термин «гемолитическая анемия» был предложен в 1901 году.
Гемолитические анемии наследственного генеза, как правило, проявляют себя и обнаруживаются в детском возрасте. На территории Российской Федерации, как причина/разновидность гемолитической анемии чаще является наследственный микросфероцитоз, возникающий из-за дефекта мембраны эритроцитов (болезнь Минковского–Шоффара) и дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах, сопровождающегося нестабильностью мембраны эритроцитов к действию ряда химических молекул.
Среди приобретенных гемолитических анемий выявляются иммунные гемолитические анемии. Эта форма характеризуются образованием антител (аутоантител), которые направлены против белков/антигенов, входящих в структуру мембран эритроцитов. Связывание аутоантител с антигеном приводит к разрушению мембраны эритроцита и выхода его содержимого в кровяное русло.
Другой формой приобретенной гемолитической анемии является пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафавы-Микеля).
Симптомы
Симптомы гемолитической анемии находятся в прямой зависимости от степени разрушения эритроцитов. Наиболее частым признаком этого вида анемии является желтуха, развивающаяся из-за увеличения в крови фракций билирубина, образовавшегося после распада гемоглобина.
Для гемолитических анемий присущи практически все симптомы, которые выявляются и при других видах анемий (железодефицитная, анемия хронических заболеваний, В12-дефицитная анемия). Пациенты предъявляют жалобы на общую слабость, повышенную утомляемость, одышку при обычной физической нагрузке, снижение работоспособности, головокружения. Лабораторным признаком, который свидетельствует о наличии гемолитической анемии, является гемолиз эритроцитов, приводящий к появлению специфических клинических признаков гемолиза. К признакам повышенного распада эритроцитов относят - иктеричность (желтушность) кожи и видимых слизистых оболочек, темная моча, увеличение селезенки, что особенно появляется при наследственных гемолитических анемиях. При наследственном характере анемии часто выявляются дефекты развития: «башенный» череп, «готическое» небо, пороки развития глаза в виде микрофтальмии (уменьшение размеров глазного яблока), укорочение мизинцев и др.
Значительное ухудшение состояния больных регистрируется в период гемолитического криза. Это синдром, характеризующийся резким обострением клинических и лабораторных признаков внутриклеточного или внутрисосудистого гемолиза эритроцитов. Криз начинается с развития общей слабости, повышения температуры тела, болями в животе, иногда рвотой.
В период гемолитического криза регистрируется увеличение температуры тела до субфебрильных значений (в интервале 370С-380С), иногда температура повышается до фебрильных значений (более 380С до 390С).
При внутриклеточном гемолизе разрушение эритроцитов происходит, главным образом, в селезенке, в меньшей степени в печени и костном мозге. Клинически наблюдаются иктеричность кожи и склер, спленомегалия, возможно также и увеличение печени. Регистрируется существенное повышение содержания непрямого билирубина.
При внутрисосудистом гемолизе разрушение эритроцитов происходит непосредственно в сосудистом русле. У больных отмечаются лихорадка, ознобы, иктеричность кожи и склер умеренная, однако увеличение селезенки не характерно.
Формы
Выделяют две основные группы гемолитических анемий:
- I. Наследственные гемолитические анемии - связаны с нарушением строения мембраны эритроцита, дефицита ферментов эритроцитов и аномалиями синтеза или структуры гемоглобина. Нарушение структуры мембраны эритроцитов с развитием гемолиза определяются при болезни Миньковского – Шоффара (микросфероцитоз), овалоцитозе, стоматоцитозе и других изменениях мембран. Недостаточность ферментов - глюкозо-6- фосфат-дегидрогеназы, пируваткиназы также приводит к нарушению стабильности мембран и сокращению сока жизни эритроцита. Выделяют 4 клинические формы дефицита глюкозо-6- фосфат-дегидрогеназы - острая гемолитическая анемия, врожденная несфероцитарная гемолитическая анемия, неонатальная гипербилирубинемия, фавизм.
- II. Приобретенные гемолитические анемии подразделяют на: иммунные и неиммунные.
Иммунные гемолитические анемии подразделяют на следующие группы:
- В зависимости от класса аутоантител и температуры их действия аутоиммунные гемолитические анемии подразделяют на тепловую, холодовую и смешанную формы заболевания. С тепловыми аутоантителами - анемии могут быть идиопатическими (без явных причин), ассоциированными с аутоиммунными и лимфопролиферативными заболеваниями, возникать на фоне опухолей и инфекций. С холодовыми аутоантителами - также идиопатические, на фоне лимфопролиферативных и инфекционных заболеваний, проявиться как холодовая гемагглютининовая болезнь и пароксизмальная холодовая гемоглобинурия.
- Аллоиммунные (изоиммунные) гемолитические анемии - развиваются при посттрансфузионных реакциях, при гемолитической болезни новорожденных;
- Иммунные гемолитические анемии - вызваны приемом лекарственных препаратов (пенициллины, цефалоспорины, метилдофа и др.).
Причины
Причины развития гемолитической анемии очень разнообразны. Их принято подразделять на врожденные (наследственные) и приобретенные.
Основными причинами наследственных гемолитических анемий в России, согласно данным статистики, являются наследственный микросфероцитоз, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и существенно в меньшей степени талассемии.
Наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара) – генетически обусловленное заболевание, развивающееся вследствие мутации генов, контролирующих структурные белки мембраны эритроцитов. В основе патогенеза наследственного микросфероцитоза лежит дефект структуры белков мембраны эритроцитов, что приводит к повышению проницаемости клеточной мембраны в результате эритроциты приобретают сферическую форму. При прохождении таких эритроцитов через узкое сосудистое русло пульпы селезенки эритроциты повреждаются, теряют часть мембраны и превращаются в микросфероциты, а затем разрушаются макрофагами селезенки.
Недостаток фермента в эритроцитах глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы - частая причина наследственных гемолитических анемий. Мутации в гене глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, которых насчитывают несколько сотен, приводят к снижению активности фермента, что в свою очередь, ведет к снижению устойчивости эритроцитов к воздействию активных форм кислорода. Это состояние активируется при употреблении ряда лекарственных препаратов, например хинина, а также после употребления конских бобов. Последняя патология называется фавизм - острая гемолитическая анемия, развивающаяся после употребления в пищу конских бобов и вдыхания их пыльцы.
Нередко причиной развития гемолитической анемии наследственного генеза служит – талассемии (α-талассемии и β-талассемии), врожденные нарушения синтеза одной из цепей белка – глобина, из которых состоит гемоглобин. В основе талассемии лежат генетически обусловленные нарушения синтеза α- или β-цепей глобина. Заболевание впервые описано в 1925 году. Данная генетическая патология наиболее распространена в странах Средиземноморья, Юго-Восточной Азии и Африки, где ими могут страдать до 10% населения. В России β-талассемия чаще выявляется на Северном Кавказе, Ростовской области, Краснодарском и Ставропольском краях.
К основным причинам неиммунных гемолитических анемий помимо врожденного генеза относят:
- Действие химических и физических факторов - приобретенные гемолитические анемии развиваются при употреблении ряда лекарств, действия ядов и физических факторов (например, при повышении температуры тела, при ожоговой болезни);
- Экзогенные факторы – глистные инвазии и наличие простейших (малярия, бамбезия, различные вида трипаносом) и бактерии, способные вызывать гемолиз - менингококки, пневмококки, грамнегативные бактерии;
- Разрушение эритроцитов в силу механических причин и нарушение циркуляции крови – наличие протезов клапанов сердца, заболевания печени, нарушение обмена липидов, отложения фибрина и др.
Примером гемолитической анемии является влияние яда некоторых змей. Острый гемолиз вызывают гемолитические яды от укусов гюрзы, гремучей змеи, гадюк, эфы и ряда других. Фермент фосфофлипаза, находящийся в составе их яда, разрушает липидную составляющую мембраны эритроцитов, что приводит к массированному разрушению эритроцитов.
Причиной аутоиммунных гемолитических анемий является образование аутоантител к поверхностным структурам эритроцитов, в результате чего они теряют устойчивость и гемолизируют.
Методы диагностики
Диагностика гемолитической анемии проводится врачом-гематологом, терапевтом и осуществляется на основании данных анамнеза, сбора жалоб, клинического осмотра, обязательного проведения лабораторных исследований.
Наследственные гемолитические анемии обычно диагностируется в детском или в юношеском возрасте.
При сборе данных анамнеза необходимо обратить внимание на: прием пациентом лекарственных препаратов, которые могут привести к гемолизу.
С самого начала необходимо установить наличие гемолиза с дальнейшим выяснением причин повышенного распада эритроцитов. Для выявления скрытого гемолиза проводят исследование сыворотки крови на наличие свободного гемоглобина – образовавшегося при распаде эритроцитов. В норме содержится незначительное количество свободного гемоглобина. При гемолизе эритроцитов его содержание нарастает по мере интенсивности гемолиза.
При гемолитических анемиях в крови обнаруживается снижения числа эритроцитов, гемоглобина, гематокрита, что зависит от тяжести анемии. Значительно повышается количество ретикулоцитов. Количество тромбоцитов и лейкоцитов чаще в пределах нормы. В мазках периферической крови выявляются анизоцитоз, пойкилоцитоз, полихромазия эритроцитов, тельца Гейнца, базофильная зернистость, в ряде случаев обнаруживаются тельца Жолли, кольца Кебота. Для гемолитического криза характерны также лейкоцитоз со сдвигом формулы «влево».
В анализах мочи - уробилинурия, при внутрисосудистом гемолизе обнаруживается гемосидерин, реже – свободный гемоглобин.
В биохимическом анализе крови - повышение уровня свободного билирубина, повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), снижение содержания гаптоглобина.
При исследовании миелограммы выявляется выраженная гиперплазия эритроидного ростка.
При внутриклеточном гемолизе эритроцитов, особенно в период гемолитического криза, регистрируется значительное повышение уровня непрямого билирубина. При внутрисосудистом гемолизе эритроцитов в сосудистом русле резко повышается содержание свободного гемоглобина в плазме, содержание гаптоглобина существенно снижено иногда до отсутствия, в моче определяется гемоглобин. Спустя неделю от начала гемолитического криза в моче определяется гемосидерин.
Признаком гемолитической анемии возникающей из-за дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы является снижение активности фермента в эритроцитах, повышение свободного гемоглобина в плазме и увеличение свободной фракции билирубина.
При болезни Миньковского-Шоффара в мазке крови определяется микросфероцитоз и полихромазия эритроцитов, характерно снижение осмотической стойкости эритроцитов.
Гемолитические анемии аутоиммунного генеза подтверждаются по наличию положительной пробы Кумбса (положительна у 60-70% больных), которая выявляет неполные тепловые антиэритроцитарные антитела, фиксированные на эритроцитах. Но, отрицательный результат пробы Кумбса или другого метода определения антиэритроцитарных антител, все же не исключает анемию аутоиммунной этиологии.
Определение размеров селезенки и печени проводят методом УЗИ.
Основные используемые лабораторные исследования
- Общий/клинический анализ крови.
- Определение свободного гемоглобина (сыворотка крови).
- Проба Кумбса.
- Определение активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, пируваткиназы эритроцитов.
- Определение фракций билирубина (кровь)
- Определение активности ЛДГ (кровь)
- Общий анализ мочи.
- Биохимический анализ мочи (уробилин, гемоглобин, гемосидерин).
- Гемоглобин в моче.
- Гаптоглобин.
Дополнительные лабораторные исследования
- Выявление мутаций в гене анкирина (ген ANK1) , спектрина (ген SPTA).
- Выявление мутаций в гене G-6-PD (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа).
- Миелограмма.
Основные используемые инструментальные исследования
- УЗИ селезенки и печени.
Лечение
Выбор лечения гемолитической анемии определяется причинами, ее вызвавшими.
Основным методом лечения болезни Минковского-Шоффара является спленэктомия (удаление селезенки). Необходимо назначение фолиевой кислоты, а при риске гемолитического криза мембранопротекторов.
При анемии, вследствие дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, необходимо удалить вещества, способствующие ее развитию - медикаменты (антималярийные препараты, сульфаниламиды, ацетилсалициловая кислота), исключить из питания бобы. Для купирования/профилактики острой почечной недостаточности назначают плазмаферез, при необходимости проводят гемодиализ.
Первая линия терапии впервые выявленной аутоиммунной гемолитической анемии, в том числе с острым течением или повторного гемолитического криза заключается в назначении глюкокортикоидов - пульс-терапия метилпреднизолоном. При некупируемом гемолизе после двух начальных курсов метилпреднизолона ставят вопрос о проведении спленэктомии (удаления селезенки) или другой терапии. При неэффективности спленэктомии или альтернативной терапии показана терапия ритуксимабом (моноклональные антитела к CD20), который снижает число антител к собственным белкам/антигенам клеток.
При тяжелых формах анемии с уровнем гемоглобина менее 60 г/л и быстром прогрессировании анемии показаны трансфузии донорских эритроцитов.
Осложнения
Тяжелым проявлением гемолитической анемии являются гемолитические кризы. Нарушение кровоснабжение может приводить к формированию язв на голенях. У трети пациентов при длительном течении болезни формируются камни в желчных протоках, вызывающих желчекаменную колику. У пожилых пациентов возможно развитие анемической комы, повышен риск развития острой левожелудочковой недостаточности.
Профилактика
При наличии признаков гемолитической анемии необходимо предостерегаться от «триггерных» факторов, которые способствуют ее развитию. При наследственных формах анемии – избегать назначения антиоксидативных препаратов, аналгетиков, нитрофуранов, контакта с некоторыми химическими веществами, не употреблять в пищу конские бобы.
Для наследственных анемий возможна пренатальная диагностика в ранние сроки беременности (около 12–16 недель).
Профилактики от аутоиммунной гемолитической анемии не существует.