Глюкагонома

Описание

Глюкагонома (опухоль Маллисона) – это нейроэндокринная опухоль, растущая из альфа-клеток островков Лангерганса, расположенных в поджелудочной железе и секретирующих гормона глюкагона. В большинстве случаев (70-80%) образования, развивающиеся из альфа-клеток поджелудочной железы, носят злокачественный характер и растут достаточно интенсивно. Поэтому глюкагономы обычно достигают значительных размеров – от 3 до 30 см. При глюкагономах развивается сложный клинический симптомокомплекс, наиболее часто включающий дерматит, диабет, анемию и похудание. Злокачественные глюкагономы имеют склонность к метастазированию в надпочечники, кости, печень, яичники, лимфатические узлы. При этом в клинической практике на момент установления диагноза более половины пациентов уже имеют метастазы.

Глюкагонома относится к нейроэндокринным опухолям (НЭО), которые могут формироваться в любых тканях и органах, в которых находятся эндокринные клетки – в желудочно-кишечном тракте, включая поджелудочную железу, в щитовидной железе, яичниках, почках, тимусе; легких, коже, предстательной и молочной железах.

В 1942 г. Бекер В.С. с соавт. впервые описал больного с кожными высыпаниями, сахарным диабетом и анемией, у которого была выявлена глюкагон-продуцирующих опухоль поджелудочной железы (глюкагонома). Позднее Маллисоном был предложен термин «синдром глюкагономы». В честь даннного ученого патология получила название «синдром Маллисона».

Чаще глюкагономы развиваются у женщин. Соотношение женщин и мужчин в возрасте от 40 до 60 лет среди лиц, имеющих данные образования, составляет 5 к 1. Ежегодно в мире фиксируется от 0,01 до 0,1 новых случаев на 100 тыс. населения.

Данная опухоли может возникать под влиянием многих внешних факторов, которые часто трудно трактовать, как прямую причину развития опухолевого процесса.

Как узнать, есть ли аллергия и на какие аллергены?

Пройдите онлайн-тест, чтобы узнать есть ли у вас аллергия

Симптомы

Повышение уровня глюкагона в плазме крови ведет к развитию довольно специфического клинического синдрома, который характеризуется развитием экзематозного дерматита или некролитической мигрирующей эритемы (высыпаний на коже в виде быстро исчезающих волдырей), глоссита (воспаления языка), углового хилеита (воспаления губ), тромбоэмболическими явлениями, потерей массы тела. Глюкагон также обладает диабетогенным эффектом, усиливая глюконеогенез и липолиз в жировой ткани. Поэтому около 80% всех лиц, имеющих глюкагономы, страдают диабетом. Отмечаются анемия и депрессия.

Некролитическая мигрирующая эритема встречается у 60-70% больных. Эритема имеет типичную морфологическую картину - неправильной формы, с изменяющимся краем токсический некролиз эпидермиса. Сначала в различных местах появляются высыпания в виде шелушащихся эритематозных пятен, папул, красных отечных бляшек, которые затем переходят в вялые пузыри. На их месте довольно быстро образуются корки и мокнущие очаги, на месте которых после рубцевания формируется коричневая пигментация. Данные высыпания имеют тенденцию к образованию корок красного цвета – некротической мигрирующей эритемы. Особенностью данной эритемы является то, что она появляется циклическими эритематозными высыпаниями с образованием поверхностных волдырей по краям активной зоны поражения кожи, которые быстро исчезают. Сыпь сопровождается зудом или жжением. Локализуется она обычно в местах повышенного трения – в паховых складках, в промежности, на бедрах, ягодицах, половых органах, в нижней части живота. На коже лица патологический процесс может проявиться в виде ангулярного хейлита (заеды), поражения слизистой оболочки и кожи углов рта. Процесс протекает циклично, переходя в течение 7-14 дней в стадию ремиссии.

При осмотре больных могут выявляться стоматит, вагинит, дистрофические изменения ногтей. Развиваются признаки глоссита (воспаления языка) – язык становится гладким и болезненным, его сосочки имеют интенсивный красный цвет.

При глюкагономе возможно появление абдоминальных симптомов. Пациенты могут жаловаться на рвоту, тошноту, диарею, анорексию. Диарея регистрируется более, чем у 15% больных. Однако, у части пациентов возникают запоры, что связывают с нарушением моторики кишечника при избытке глюкагона.

Часть больных страдает рецидивирующими тромбозами глубоких вен нижних конечностей.

Еще одним клиническим проявлением глюкагономы является вторичный сахарный диабет. Он может протекать с выраженными клиническими признаками или только в виде нарушения толерантности к глюкозе.

Обычно диабет протекает легко и только около 25% пациентов нуждаются в назначении инсулина. Особенностью течения диабета при глюкагономе является довольно редкое развитие кетоацидоза и осложнений в виде ангиопатии (поражение сосудов) и нефропатии.

Формы

По степени дифференцировки клеток опухоли подразделяют на высоко- и низкодифференцированные.

По функциональной активности выделяют функционирующие и нефункционирующие опухоли.

По данным литературы, в 12% случаев НЭО оказываются нефункционирующими, долго растут без характерной симптоматики. Почти в 60% случаев они выявляются с опозданием, когда уже имеются отдаленные метастазы.

Причины

Основной причиной развития глюкагономы считается развитие синдрома множественной эндокринная неоплазия 1 типа (МЭН-1, синдрома Вермера), под которым понимают возникновение опухолей, развивающихся из нейроэндокринных клеток – клеток, вырабатывающих активные биологические вещества, включая гормоны. Причиной перерождение клеток являются мутации в гене MEN1, локализующегося на хромосоме 11 (11q13). Ген кодирует синтез специфического белка, получивший название «менин». Данный белок локализуется в клеточном ядре, выполняет функцию супрессора опухолевого роста (подавления роста) и участвует в регуляции целостности клеточного генома. Мутации в данном гене могут приводить к неконтролируемому росту и делению клеток, т.е. клетки приобретают признаки раковых.

Все основные симптомы, характерные глюкагономы, связаны с избыточным содержанием глюкагона и его влиянием на многие метаболические процессы. Глюкагон наряду с инсулином играет ведущую роль в регуляции содержания глюкозы в крови. Он является контринсулярным гормоном (антагонистом инсулина) и приводит к увеличению содержания глюкозы и жирных кислот в крови. Таким образом, он обладает диабетогенным эффектом, усиливая глюконеогенез (синтез глюкозы) и распад жиров (липолиз) в жировой ткани, способствуя развитию признаков вторичного диабета. Избыток глюкагона является причиной развития вторичного сахарного диабета.

Локализация глюкагоном – в хвосте поджелудочной железы (50 - 80% случаев), в ее головке (22%) и в теле железы (14%).

Методы диагностики

Диагностика проводится гастроэнтерологом, дерматологом, а также эндокринолог, онкологом на основании жалоб, данных анамнеза, клинического осмотра. Предположения о наличии опухоли в обязательном порядке подтверждается лабораторными тестами и методами инструментальными диагностики.

Определение содержания глюкагона в крови (метод ИФА) является тестом, подтверждающим наличие глюкагономы. Следует учитывать, что для глюкагономы характерно повышенное содержание глюкагона.

В биохимическом анализе крови при развитии признаков диабета определяется увеличение содержания глюкозы и снижение холестерина в сыворотке крови.

В клиническом анализе крови выявляются признаки анемии.

Поскольку одним из специфических проявлений глюкагономы является появление некротической мигрирующей эритемы, часто первое предположение о наличии глюкагономы делают дерматологи.

Поскольку в основе развития синдрома МЭН-1 лежит мутация специфического гена MEN I, расположенного на длинном плече 11 хромосомы (локус 11q13), при помощи молекулярно-генетического исследования можно исследовать ДНК пациента на предмет изменений в данном гене (наличия мутации в экзонах 2 и 10 гена MEN I).

Визуализация опухоли и ее топическая диагностика проводятся при помощи инструментальных методов исследования.

При спорных результатах традиционного УЗИ (через поверхность кожи) используется эндоскопическое УЗИ. При помощи данного метода можно выявить до 90% НЭО размером до 5 мм. При необходимости проводят УЗИ с контрастным усилением.

Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) позволяет выявлять наличие опухолей гепатопанкреатодуоденальной зоны и их метастазов с чувствительность 58-82% - в зависимости от типа опухоли. По данным литературы чувствительность магнитно-резонансной томография (МРТ) составляет 55–90%.

Чувствительным методом выявления нейроэндокринных опухолей является сцинтиграфия, проводимая с аналогами соматостатина, меченными радиоактивным индием (In-111). Глюкагонома данным методом выявляется в 90% случаев.

Однако, наибольшей чувствительностью в диагностике НЭО различных локализаций, достигающей 95-100%, в настоящее время обладает позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с лигандами соматостатиновых рецепторов, меченными изотопами галлия (68 Ga).

Среди инвазивных методов инструментальной диагностики (в том числе, для топической диагностики) глюкагономы значительной диагностической ценностью обладает нгиография - суперселективная целиакография и верхняя мезентерикография. Ангиография дает возможность в 70–85% поставить достоверный топический диагноз.

Интраоперационное ультразвуковое исследование используется для уточнения расположения опухоли и выбора дальнейшей хирургической тактики. Этот вид обследования можно выполнить при любом хирургическом вмешательстве на поджелудочной железе для оценки размеров и распространения поражения ткани.

Дифференциальная диагностика глюкагономы проводится с заболеваниями, при которых возможно увеличение содержания глюкагона, а также с патологиями, имеющими сходные клинические проявления – сахарным диабетом 2 типа, панкреатитом, феохромоцитомой (опухолью надпочечника), циррозом печени, почечной недостаточностью, энтеропатическим акродерматитом, авитаминозом В1, дерматозами (листовидной пузырчаткой, буллезным импетиго), дефицитом цинка.

Основные используемые лабораторные исследования:

• Определение содержания глюкагона в крови.
• Биохимическое исследование крови, включая определение глюкозы.
• Клинический анализ крови.

Основные используемые инструментальные исследования:

• УЗИ-эндосонография.
• Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) области поджелудочной железы.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) области поджелудочной железы.
• Сцинтиграфия поджелудочной железы
• Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) поджелудочной железы.
• Ангиография (суперселективная целиакография и верхняя мезентерикография).

Дополнительные используемые лабораторные исследования:

• Выявление мутаций (с.1664G˃A, c.1675C˃T, c.1594C˃T, c.1561dup, c.1561del) в экзонах 2 и 10 гена MEN I.

Лечение

Лечение глюкагономы может быть терапевтическим (симпоматическим, химиотерапевтическим) и хирургическим.

Симптоматическое лечение направлено на уменьшение клинико-лабораторных появлений белково-энергетической недостаточности, борьбу с анемией, поддержание нормального уровня глюкозы при развитии сахарного диабета. Обычно бывает достаточно только диетотерапии, но в ряде случаев (около 25-30%) прибегают к инсулинотерапии. Проводится назначение препаратов для профилактики возникновения венозных тромбозов и тромбоэмблии.

Для снижения выработки глюкагона опухолевыми клетками назначают синтетический аналог соматостатина – октреоид. Такой подход позволяет довольно долго лечить больных с глюкагономой, у которых невозможно выполнить хирургическое вмешательство по удалению опухоли или провести химиотерапию.

Радикальным методом способом лечения являются хирургическое лечение, химиотерапия и комбинированное лечение с использованием данных методов. Удаление глюкагономы может привести к частичному или значительному уменьшению симптомов заболевания, а также к исчезновению мигрирующей эритемы. Однако, добиться хорошего эффекта после удаления глюкагономы из-за метастазирования опухоли удается лишь у 1/3 пациентов.

Химиотерапия, как правило, малоэффективна при лечении глюкагономы.

Осложнения

Грозным осложнением глюкагономы является метастазирование (часто в печень). Осложнениями, а фактически, проявлениями данной опухоли является возникновение диабета, анемии, тромбозы и тромбоэмболии.

Профилактика

Профилактики развития глюкагономы не существует.