Инсулинома

Описание

Инсулинома (гипогликемическая болезнь, органическая гипогликемия, гиперинсулинизм) – опухоль, происходящая из бета-клеток островкового аппарата (островков Лангерганса) поджелудочной железы, которая продуцирует избыточное количество инсулина. Избыток инсулина приводит к состоянию гипогликемии (понижению содержания глюкозы в крови) с развитием соответствующих клинических симптомов. Инсулиномы составляют 70-75% от всех случаев гормонально активных опухолей.

Инсулинома относится к нейроэндокринным опухолям (НЭО). Приблизительно 5-10% всех инсулином связаны с синдромом МЭН1. В основе развития данного синдрома лежит мутация гена MEN I, расположенного на длинном плече 11-й хромосомы (локус 11q13). Нарушение функционирования данного гена влияет на эндокринные клетки, вызывая их аномальное развитие и возникновение опухолей.

Клинико-лабораторные признаки инсулиномы были описаны еще в 1944 году и получили название триады Уиппла - развитие приступов спонтанной гипогликемии с потерей сознания натощак или после физической нагрузки, снижение содержания глюкозы в крови ниже 2,2 ммоль/л и быстрое купирование приступа внутривенным введением глюкозы.

Частота выявления инсулином невелика – 1 случай на 250 тыс. населения. Они чаще развиваются в возрасте 45-60 лет, почти в 2 раза чаще обнаруживаются у женщин. Как правило, инсулиномы локализуются в поджелудочной железе и только в 1% наблюдений выявляются в стенках двенадцатиперстной и тощего кишки. Размеры опухоли варьируют от 0,2 до 10 см в более диаметре, но 70% случаев их диаметр не превышает 1,5 см, чем и обусловлены трудности ее топической диагностики. Более 90-95% инсулином на момент выявления имеют доброкачественное строение и могут быть излечены хирургическим путем. Злокачественные инсулиномы встречаются в 5-10% всех случаев.

Как узнать, есть ли аллергия и на какие аллергены?

Пройдите онлайн-тест, чтобы узнать есть ли у вас аллергия

Симптомы

Клинические проявления инсулиномы связаны с ее гормональной активностью. Гиперинсулинизм – основной патогенетический механизм, который определяет весь симптомокомплекс заболевания. Основное последствие гиперинсулинизма – развитие гипогликемии.

Гипогликемические симптомы могут быть объединены в две группы. В первую входят неврологические симптомы, которые являются результатом дефицита глюкозы в головном мозге. Это головная боль, двоение в глазах, расплывчатость зрительных контуров, дезориентация, головокружение, поведенческие отклонения, спутанность сознания, оглушенность, заторможенность, амнезия (потеря памяти), судороги, в редких случаях - развитие комы.

Вторая группа симптомов – адренергические. Они являются результатом расстройств вегетативной нервной системы, связанных с выбросом катехоламинов. Это потливость, слабость, чувство голода, тремор пальцев рук, тошнота, ощущение жара, страха, дрожи во всем теле.

При постепенном нарастании гипогликемии в клинической картине будут преобладать неврологические симптомы, а адренергические могут носить стертый характер. В случае быстрого снижения содержания глюкозы в крови на первый план выходит адренергическая симптоматика.

Приступ гипогликемии чаще развивается в утреннее время, что объясняется длительным ночным перерывом в приеме пищи. Больным трудно проснуться, при этом сон можно рассматривать, как расстройство сознания разной глубины. После пробуждения больные долго остаются дезориентированными во времени и пространстве, они совершают бесполезные повторяющиеся движения, односложно отвечают на простейшие вопросы. Острая гипогликемия у больных инсулиномой может проявляться приступами психомоторного возбуждения - они мечутся, что-то выкрикивают, кому-то угрожают, поют, танцуют, не по существу отвечают на вопросы, похожи на лиц, находящихся в состоянии опьянения. Гипогликемический приступ при инсулиноме может проявиться сноподобным состоянием, при котором больной уезжает или уходит в неопределенном направлении, а затем не может объяснить, каким образом он там оказался. Прогрессирование такого приступа чаще всего заканчивается глубоким расстройством сознания, из которого больного выводят парентеральным введением раствора глюкозы.

Клиническая картина медленно нарастающей гипогликемии характеризуются нарастанием общей слабости, сердцебиением, головокружением, чувством голода и расстройством психической деятельности.

Ряд авторов выделяют несколько стадий гипогликемии, различающихся по степени выраженности клинических признаков. Для начальной стадии характерно появление небольшой утомляемости при физической и умственной нагрузке.

Вторая стадия характеризуется наличием резкой слабости, сонливости, головокружения, сердцебиения, дрожи, холодного пота, болей в подложечной области. Появляется головная боль, определяется снижение артериального давления, урежение частоты сердечных сокращений (брадикардия). В ряде случаев появляются боли за грудиной. Указанные симптомы свидетельствуют о возбуждении вегетативной нервной системы.

В третьей стадии к симптомам добавляются признаки изменений в деятельности центральной нервной системе – могут возникать галлюцинации.

В четвертой стадии наблюдается усиление дрожи, переходящей в конвульсии и припадки, которые похожи на эпилептические. Отсутствие адекватного лечения приводит к развитию гипогликемической комы.

Острая форма гипогликемии обычно развивается через 1,5-3-х часа после приема пищи. Она проявляется приступом слабости, головокружением, потемнением в глазах, головной болью, сонливостью. Пациенты становятся бледными, покрываются холодным потом, появляется дрожь в конечностях, развивается боль в области сердца, напоминающая стенокардию, артериальное давление снижается. Остро возникшая гипогликемия часто сопровождается снижением кровяного давления и объема циркулирующей крови, что проводит к развитию острой сосудистой недостаточности вплоть до коллапса. Клинически это проявляется в виде прекоматозного или коматозного состояния. В этом случае сознание у больного спутанное или отсутствует. Данное состояние представляет угрозу для жизни.

Помимо приступов гипогликемии, ряд симптомов отмечается и в межприступных периодах. Они связаны с повреждающим ействием хронической гипогликемии на центральную нервную систему. В межприступных периодах могут проявляться дисфункция черепно-мозговых нервов, асимметрия сухожильных и периостальных рефлексов. В ряде случаев появляются патологические рефлексы Бабинского, Россолимо и Маринеску-Радовича. У некоторых больных выявляются симптомы пирамидной недостаточности, наблюдается снижением памяти и умственной трудоспособности из-за чего происходит потеря профессиональных навыков человека.

Примерно у 70 % пациентов с инсулиномой наблюдается увеличение массы тела вплоть до развития ожирения, обусловленное необходимостью частого приема углеводной пищи в качестве средства, снимающего клинические проявления гипогликемии.

Формы

Пл типу клеточного роста инсулиномы подразделяют на злокачественные и доброкачественные.

По числу первичных очагов инсулиномы подразделяются на единичные (выявляются в 90% случаев) и множественные (выявляются в 10% случаев).

По характеру клинического течения выделяют инсулиномы с развитием хронической гипогликемии и с развитием гипогликемического криза.

Причины

Причиной инсулиномы является опухолевое перерождение бета-клеток островков Лангерганса поджелудочной, которое приводит к гиперпродукции гормона инсулина. Перерождение может происходить под влиянием различных внешних факторов, которые часто трудно выявить, и в небольшом числе случаев (до 10%) оно является признаком синдрома (множественной эндокринной неоплазии 1 типа (МЭН-1, синдром Вермера) - наследственного синдрома, при котором имеет место генетический дефект, расположенный в области длинного плеча хромосомы 11(11q13). Данный дефект приводит к продукции аномального белка менина, вызывающего неконтролируемый рост клеток и развитие опухоли.

Гормон инсулин способствует проникновению и утилизации глюкозы различными клетками организма, обеспечивая их энергией. В норме он вырабатывается при повышении содержания глюкозы в крови. Повышение содержания в крови инсулина (гиперинсулинизм) - основной патогенетический механизм, вызывающий формирование всего симптомокомплекса заболевания. Развитие гиперинсулинемии связано не только с его избыточным синтезом опухолевыми клетками, но и с нарушением регуляции данного синтеза, в результате которой образование гормона при низкой концентрации глюкозы в крови не прекращается по механизму обратной связи. При избытке инсулина создаются условия для быстрой утилизации глюкозы, и происходит быстрое снижение содержания глюкозы в клетках.

В глюкозе нуждаются все органы и ткани, особенно мозг, кора которого использует ее более интенсивно, чем все другие органы. На обеспечение функционирования мозга расходуется примерно 20% всей глюкозы, поступающей в организм. Глюкоза – главный источник энергии для нейронов головного мозга, поэтому при гипогликемии они быстро повреждаются и погибают. Причина уязвимости нейронов – их неспособность утилизировать жирные кислоты в качестве резервного источника энергии (в отличие от клеток миокарда). Кроме того, мозг не имеет собственных запасов углеводов. При недостаточном снабжении головного мозга углеводами не обеспечиваются его энергетические затраты, что ведет к когнитивным нарушениям. Недостаточное снабжение мозга глюкозой является причиной активации симпатической нервной системы и увеличения содержания в крови катехоламинов, что клинически проявляется слабостью, потливостью, тахикардией, чувством тревоги, возбудимостью, тремором конечностей.

Замедление окислительных процессов и нарушение в результате гипогликемии всех видов обмена веществ в головном мозге способствуют снижению нормального тонуса стенок сосудов, что в сочетании с увеличенным притоком крови к мозгу вследствие спазма периферических сосудов, ведет к отеку мозга, а также к развитию в нем атрофических и дегенеративных процессов.

Кроме того, инсулин, помимо регуляции содержания глюкозы и других углеводов, влияет и на другие виды обмена веществ – жировой и белковый.

Методы диагностики

Диагностика инсулиномы проводится врачами гастроэнтерологом, эндокринологом, онколог на основании жалоб, данных анамнеза, клинического осмотра. Предположения о наличии опухоли в обязательном порядке подтверждается данными лабораторного и инструментального обследования.

Следует учитывать, что состояние гипогликемии, являющееся основным клиническим проявлением инсулиномы, может возникать и при многих других патологических и физиологических состояниях – при различных злокачественных новообразованиях (рак желудка, рак печени, саркомы и др.), тяжелых поражениях печени (цирроз и гепатит), заболеваниях почек, гипофункции гипофиза, гипотиреозе, тяжелых физические нагрузках, длительном голодании и синдроме мальабсорбции. Кроме того, причиной гипогликемии могут быть микроаденоматоз или гиперплазия бета-клеток поджелудочной железы (незидиобластоз – врожденный гиперинсулинизм или гиперинсулинемическая гипогликемия новорожденных). Реактивная (компенсаторная) гипогликемия возникает из-за избыточного выброса инсулина через 2-4 часа после приема пищи (постпрандиальная гипогликемия).

Клиническими диагностическими критериями наличия инсулиномы служит триада Уиппла – 1) развитие приступов спонтанной гипогликемии с потерей сознания натощак или после физической нагрузки, 2) снижение содержания глюкозы в крови ниже 2,2 ммоль/л, 3) быстрое купирование приступа внутривенным введением глюкозы.

Кроме того, в период приступа определяется снижение содержания глюкозы, но и повышение концентрации иммунореактивного инсулина по сравнению с его тощаковым уровнем. При инсулиноме концентрации инсулина и С-пептида (фрагмент, образующийся при синтезе инсулина в равных с ним количествах и поэтому отражающий скорость синтеза самого гормона) не соответствуют имеющемуся уровню глюкозы, что отражается на коэффициенте отношения уровня инсулина к уровню глюкозы. У здорового человека при уровне глюкозы в плазме менее 4,6 ммоль/л секреция инсулина падает, а при гликемии менее 2,5 ммоль/л инсулин в крови вообще не должен обнаруживаться. У больных с инсулиномой в большинстве случаев гормон определяется в крови даже на фоне указанной гипогликемии.

Следует учитывать, что инсулиномы выделяют инсулин в кровь не постоянно. Выбросы происходят без определенных закономерностей и сопровождаются клинической картиной гипогликемии. Поэтому оптимальным временем для исследования содержания инсулина и С-пептида в крови является момент падения уровня глюкозы и развития клинической картины приступа.

В последнее время большое диагностическое значение придается тесту с подавлением С-пептида. В течение 1 часа больному внутривенно вводят инсулин из расчета 0,1 ЕД/кг. Наличие инсулиномы можно предположить при снижении С-пептида менее, чем на 50%.

Однако, «золотым стандартом» диагностики инсулиномы считается тест с 72-часовым голоданием (ряд исследователей считают достаточным голодание в течение 48 часов). Принцип метода основана на том, что при гиперфункции инсулярного аппарата при прекращении поступления углеводов с пищей должна развиться развиться гипогликемия. Во время проведения теста пациенту разрешают только пить воду. Определение содержания глюкозы в крови проводят через 3 ч после последнего приема пищи, а впоследствии, по мере снижения уровня глюкозы в крови, интервалы между исследованиями ее уровня сокращаются до 0,5-1 ч. Развитие гипогликемической симптоматики и снижения уровня глюкозы в крови ниже 2,5 ммоль/л (оно купируется введением раствора глюкозы внутривенно) свидетельствуют об органическом характере гиперинсулинизма, т.е. о наличии опухоли. У 75% больных с инсулиномой проба с голоданием положительна уже в течение первых 24 ч.

В ряде случаев проводят пробу с лейцином. У здоровых людей после приема лейцина уровни сахара и инсулина крови изменяются незначительно, а у больных с инсулиномами на 30-60 минуте после введения препарата наблюдается выраженное снижение уровня глюкозы крови (на 40-80%) по сравнению с исходным гачением и повышение уровня инсулина в среднем в 1,5-3 раза. В этот момент у больных инсулиномой развивается клиническая картина гипогликемического приступа. После выведения больного из приступа внутривенным введением 40% раствора глюкозы уровень сахара в крови повышался, а инсулина - снижается. Проба с лейцином и толбутамидом у больных с инсулиномами приводит к выраженному повышению уровня инсулина сыворотки крови и значительному снижению уровня сахара крови с развитием приступа гипогликемии. Однако эти пробы дают положительные результаты не у всех больных.

В клинической практике для дифференциальной диагностики гиперинсулинизма применяется проба с толбутамидом. При внутривенном введении больным с функционирующими бета-клеточными новообразованиями толбутамид снижает содержание глюкозы в крови через 20–30 мин более, чем на 50%, тогда как у больных с гипогликемиями другого генеза – менее, чем на 50%.

Определение локализации опухоли проводится традиционными методами визуализации очаговых образований поджелудочной железы. К ним относятся компьютерная томография (КТ) и трансабдоминальное УЗИ. Однако, данные методы позволяют выявить инсулиному не более, чем в 50% случаев, а при ее размере менее 1см чувствительность снижается еще в 2 раза. Следует отметить, что КТ имеет меньшую диагностическую чувствительность по сравнению с УЗИ. Применение КТ И УЗИ позволяют выявлять наличие метастазов в печени.

В последние годы для определения локализации инсулином применяют мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ). В настоящее при помощи данного метода выявляются до 90% инсулином. Для повышения чувствительности МСКТ поджелудочной железы проводится с внутривенным контрастированием. Чувствительность этого метода в выявлении инсулинпродуцирующих опухолей составляет по данным разных авторов 80% -100%.

Эндоскопическое УЗИ является методом выбора в случаях неинформативности неинвазивных методов диагностики. При этот исследовании УЗИ-датчик вводится непосредственно во внутренние полости человека (в желудок, пищевод, двенадцатиперстную кишку), что улучшает качество визуализации. С помощью данного метода опухоли, находящиеся в головке и теле поджелудочной железы, обнаруживаются у всех пациентов, но в случае локализации их в хвосте, они выявляются только в 50% случаев. В целом же чувствительность этого метода в выявлении инсулином поджелудочной железы оценивается в интервале от 72 до 94%.

Мпгнитнорезонансная томография (МРТ) в диагностике инсулином не получила широкого распространения, что связано с невысокой чувствительностью этого метода.

С целью диагностики инсулином также может быть применен артериально-стимулированный забор крови (АСЗК). Метод основан на повышении уровня инсулина в периферической крови в ответ на внутриартериальное введение глюконата кальция. После внутриартериальной стимуляции различных отделов поджелудочной железы проводят определение содержания иммунореактивного инсулина. АСЗК выполняется одновременно с селективной ангиографией поджелудочной железы. В этом случае контрастное вещество поочередно вводится в гастродуоденальную, селезеночную, верхнюю брыжеечную артерии.

Для точного определения локализации опухоли и коррекции хирургической тактики проводятся интраоперационное УЗИ поджелудочной железы. Исследование позволяет выявить инсулиному в 95-100% случаев. Методика помогает не только определить расположение опухоли, но и выбрать оптимальный метод операции и доступ к опухоли для ее энуклеации. Данное обследование должно использоваться при оценке всех интраоперационно выявленных панкреатических изменений.

Дифференциальная диагностика инсулином проводится с сахарным диабетом 2 типа, лекарственной гипогликемией (на фоне прием инсулина и гипогликемических препаратов), голоданием (искусственно вызываемая гипогликемия), эпилепсией, психозами и неврастениями, опухолями головного мозга, вегето-сосудистой дистонией, диэнцефальным синдромом, синдромом Кушинга, непереносимостью фруктозы и галактозы, тяжелыми поражениями печени, демпинг-синдромом, незидиобластозом (врожденным гиперинсулинизмом у детей).

Основные используемые лабораторные исследования:

• Определение содержания глюкозы и инсулина в кровьи.
• Определение содержание С-пептида в крови.
• Биохимическое исследование крови.
• Пробы с голодание, толбутамидом, лейцином.

Основные используемые инструментальные исследования:

• Эндоскопической УЗИ.
• Компьютерная томография (КТ), мультиспиральная компьютерная томографию (МСКТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) области поджелудочной железы.
• Артериально стимулированный забор крови (АСЗК).
• Ангиография (суперселективная целиакография и верхняя мезентерикография).

Лечение

Радикальным лечения инсулиномы является ее хирургическое удаление. Операцией выбора является ее энуклеация. Так как инсулинома отличается низкой частотой злокачественности, операция приводит к излечению примерно в 90% случаев. Поскольку макроскопически инсулиномы в большинстве случаев четко отграничены от окружающих тканей и окружены капсулой, проводится энуклеация лпухоли, что означает вылущивание ее из капсулы. Возможно использование лапароскопического доступа. При локализации новообразования в глубине головки и, особенно крючковидного отростка, может быть рассмотрен вопрос о выполнении панкреатодуоденальной резекции (удаления части поджелудочной железы, части желудка и двенадцатиперстной кишки). При радикальном лечении даже злокачественных инсулином выживаемость в течение 5 лет превышает 50-60%.

После удаления доброкачественных инсулином в отдаленные сроки рецидивы гипогликемии появляются не более чем в 4-7% случаев. Обычно это наблюдается через 5 лет после операционного вмешательства. Гипогликемия в таких случаях является не проявлением истинного рецидива инсулиномы, а связана с появлением новой опухоли, причем нередко локализующейся в другом отделе поджелудочной железы.

Терапевтическое (консервативное) лечение инсулином заключается в купировании приступов гипокликемии и поддержании содержания глюкозы на приемлемом уровне. С этой целью назначают дробное питание с повышенным содержанием углеводов. Острый приступ гипогликемии купируют приемом сахара или введением раствора глюкозы. При тяжелой гипогликемии применяют гидрокортизон. Гипергликемизирующий эффект глюкокортикоидов достигается за счет их контринсулярного действия и проявляется при применении больших доз препаратов. Однако они дают только кратковременный эффект.

Для поддержания нормогликемии при гиперинсулинизме назначают диазоксид, снижающий секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы.

Эффективными препаратами, подавляющими синтез инсулина, являются синтетические аналоги соматостатина – октреотид и ланреотид. Однако, только у части больных контроль гликемии успешно достигается применением этих лекарств.

Осложнения

Менее чем у 10% пациентов со злокачественными инсулиномами обнаруживаются метастазы. Средняя выживаемость таких больных составляет не более 2 лет.

В послеоперационном периоде почти у половины больных с инсулиномой отмечаются осложнения. В структуре послеоперационных осложнений основное место занимают различные формы деструктивного панкреатита, нередко с исходом в абсцесс брюшной полости или забрюшинной клетчатки, наружные панкреатические свищи, псевдокисты поджелудочной железы и развитие перитонита.

Профилактика

Профилактики от формирования инсулином не существует.