Незавершенный остеогенез

Описание

Незавершенный остеогенез/несовершенный остеогенез (син. osteogenesis imperfecta, врожденная ломкость костей, остеопсатироз, внутриутробный рахит, болезнь Лобштейна-Вролика) - наследственная дисплазия (неправильное развитие) соединительной ткани. Фактически при этом заболевании развивается вторичный остеопороз, ведущий к нарушению микроархитектоники кости и переломам при минимальных травмах.

Под термином остеогенез понимают процесс образования костной ткани. Несовершенный остеогенез - генетически опосредованное заболевание соединительной ткани, основными характеристиками которого являются частые переломы, возникающими как у детей, так и у взрослых вследствие повышенной хрупкости костей с развитием деформации конечностей.

Такое патологическое состояние скелета известно с давних пор. Название болезни было введено в практику голландским анатомом и патологом В. Вроликом (W.Vrolik). В первой трети 19-го века он описал раннюю форму болезни, а французский патолог Лобштейн (J.F.Lobstein) в 1833 исследовал позднюю форму этой патологии. В честь этих ученых болезнь называют болезнью Лобштейн-Вролика. Иногда такие состояния из-за повышенной хрупкости костей называют болезнь «хрустального человека».

Заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования, однако в редких случаях регистрируются и аутосомно-рецессивный вариант, а также и Х-связанные формы.

Аутосомно-доминантное наследование означает, что при некоторых болезнях человек наследует от одного из родителей только одну мутантную копию гена, а другую нормальную. Но мутантная доминирует, тогда болезнь будет проявляться. Этот тип наследования выявлен для поликистоза почек, хореи Гентингтона.

Аутосомно-рецессивное - когда измененный ген в аутосоме (не половых хромосомах) унаследован от обоих родителей. Болезнь проявляется, если ребенок унаследовал две копии измененных гена. Если мутировал один ген, а другая копия нормальная, то ребенок будет «здоровым носителем». Такое наследование обнаружено при муковисцидозе, фенилкетонурии, спинальной амиотрофии.

Х-сцепленное наследование означает тип наследования признаков, гены которых локализованы в Х-хромосоме – в половой хромосоме. Если есть мутация в одной из двух Х-хромосом у женщины, то вероятность рождения больного ребенка – 50%, а у больного мужчины все сыновья будут здоровы, а дочери будут больны.

По данным статистики синдром определяется у 1:10 тыс - 1: 20 тыс новорожденных. Заболевание встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Только в США регистрируется ежегодно 1,5 миллиона остеопоротических переломов и небольшую доля от этого числа составляет незавершенный остеогенез.

Как узнать, есть ли аллергия и на какие аллергены?

Пройдите онлайн-тест, чтобы узнать есть ли у вас аллергия

Симптомы

Клиническая картина незавершенный остеогенеза довольно вариабельна - от легких форм с незначительным увеличением числа переломов по сравнению с общей популяцией и обычной продолжительностью жизни до тяжелых деформаций скелета с развитием осложнений, возникающих на фоне переломов после минимальных травм. Показано, что корреляция между генетическими изменениями, ведущих к развитию болезни с ее клиническими проявлениями (фенотипом) у пациентов с незавершенным остеогенезом не является абсолютной, поскольку в семьях, где наблюдается один генетический вариант, болезнь может проявляться по-разному.

Основными проявлениями болезни являются дефекты скелета. К ним относят – нарушение роста, частые переломы, прогрессирующие деформации длинных костей, ребер и позвоночника, поражение соединительной ткани связочного аппарата и развитие гиперподвижности суставов, мышечная слабость. Доминирующие внескелетные признаки – нарушение строения ткани зубов (несовершенный дентиногенез), снижение слуха (кондуктивные или нейросенсорные нарушения), изменение цвета склер глаза (склеры имеют голубой цвет).

В результате повреждения преимущественного поражения длинных трубчатых костей конечности формируются короткими (микромелия) и не пропорциональными при нормальных размеров туловища и головы. Поскольку из коллагена выполнены стенки различных сосудов, то нарушение его строения затрагивает и многие другие органы, что клинически проявляется изменениями со стороны сердечно-сосудистой системы (расширение корня аорты, клапанные нарушения) и органов дыхания.

При интенсивном развитии патологии во время внутриутробного развития (фетальная форма) новорожденные дети часто нежизнеспособны, возможны внутриутробные переломы или возникшие во время родов. Смерть может наступить от кровоизлияния при возникновении родовой травмы. При поздней форме прогноз более благоприятный, но с сохранением всех негативных признаков - ломкость костей во время игр и пеленании, прогрессирование глухоты, повышенная подвижность в суставах. У детей в старшей возрастной группе развиваются сколиоз, кифоз, деформация грудной клетки.

При прогрессировании болезни после рождения регистрируются структурные изменения скелетной ткани. После незначительных травмах или при наличии деформаций трубчатых костей и других костей скелета возникают постоянно рецидивирующие переломы. Типичными внескелетными проявлениями болезни являются низкий рост ребенка.

В клинической практике для выявления незавершенного остеогенеза используют набор признаков, характеризующих развитие патологической картины болезни. Такими признаками служат – наличие болезни в семье, повторяющиеся переломы без внешнего влияния или переломы при незначительных травмах (чаще переломы длинных трубчатых костей конечностей и ребер), нарушение роста зубов (позднее прорезывание после 1.5 лет, желтый цвет эмали/янтарный цвет, кариес), низкий рост, голубые склеры, прогрессирующая тугоухость в результате отосклероза; признаки дисплазии соединительной ткани (гиперэластичность суставов), наличие ацетабулярных протрузий/патология вертлужной впадины (что приводит к нарушению походки), паховая и/или пупочная грыжа; поражение клапанного аппарата сердца и увеличение диаметра аорты; при рентгенографическом обследовании, денситометрии и МРТ в более позднем возрасте – низкая плотность костной ткани, определяются «рыбьи» позвонки, как результат компрессионных переломов позвоночника и у более (около 60%) половины детей определяются дополнительные/вставочные кости (Вормиевы) в области швов черепа.

Наиболее частой причиной смерти пациентов с несовершенным остеогенезом в результате деформаций грудной клетки является развитие дыхательной недостаточности.

Самым неблагоприятным является прогноз при II типе незавершенного остеогенеза при котором продолжительность жизни составляет несколько недель. Смерть наступает вследствие сердечно-дыхательной недостаточности.

Формы

В зависимости от обнаружения новых данных в генетике незавершенного остеогенеза, классификация болезни постоянного дополняется и модифицируется. К настоящему времени уже выделяют 21 тип незавершенного остеогенеза.

В клинической практике обычно применяется классификация незавершенного остеогенеза, предложенная D.O. Sillence в 1978 году. В настоящее время состоит из 5 определений и базируется на клинических признаках, данных рентгенологического обследования и формы наследования.

• I тип - самая легкая форма (фенотип легкий, недеформирующий). Характерны частые переломы, начинающиеся во время начала ходьбы ребенка, синие склеры и нарушение слуха. Частота переломов снижается после завершения роста. Больные часто имеют нормальный рост, деформации конечностей и нарушение ткани зубов (несовершенный дентиногенез) регистрируются редко.
• II тип - фенотип тяжелый, перинатально-летальная форма. Если ребенок выживает во время родов, а множественные переломы выявляют уже на внутриутробном периоде, то течение болезни характеризуется наиболее тяжелыми проявлениями. Конечности, как правило, короткие и дугообразной деформации. Цвет склер синий или серый. Смерть наступает от дыхательной недостаточности из-за маленькой грудной клетки, переломов ребер и пневмонии, связанной с коллаген-ассоциированной аномалией строения легочной ткани.
• III тип - умеренно тяжелый, прогрессивно деформирующий. Регистрируется меленький рост, прогрессирующая деформация конечностей с большим числом переломов в течение жизни. Определяется несовершенный дентиногенез (нарушение роста дентина зуба), компрессия тел позвонков, сколиоз, аномалия строения черепа в виде платибазии/базилярное вдавление (более плоское основание черепа, сопровождающееся часто сдавлением мозжечка и продолговатого мозга).
• IV тип — проявления болезни средней степени тяжести. Число переломов значительно – десятки, но многие пациенты способны передвигаться. Для этой формы характерны платибазия, несовершенный дентиногенез и развитие глухоты. Рост варьирует у различных пациентов.
• V тип - среднетяжелый, особенность выражается в формировании кальцификация межкостной мембраны и гипертрофической костной мозоли на предплечье. Клинически проявляется синдромом остеопороза-псевдоглиомы, идиопатическим ювенильным остеопороз, синдромом Брука тип 1 и 2. Характерны частые переломы.

В связи с раскрытием молекулярных механизмов болезни, выявления генов в которых произошли мутации, что привело к появлению признаков болезни, в 2015 году была принята дополненная классификация, учитывающая новые данные о развитии болезни и включающая синдром остеопороза-псевдоглиомы, идиопатический ювенильный остеопороз, синдром Брука тип 1 и 2. В дополнение к данной классификации, была выделена группа синдромов, для которых были выявлены мутации в генах, которые также сопровождаются пониженной минеральной плотностью костей и имеют сходную с незавершенным остеогенезом клиническую картину.

В зависимости от мутаций клинически выделяют 13 типов несовершенного остеогенеза: I-V типы имеют преимущественно аутосомно-доминантный тип наследования, VI–XIII - аутосомно-рецессивный. При аутосомно-доминантном типе наследования дефект находится в генах COL1A1 и/или COL1A2. Несовершенный остеогенез I типа характеризуется наличием дефекта в гене COL1A1, что приводит к снижению количества вырабатываемого коллагена I типа. Качественные изменения при II-IV типах приводят мутации в генах COL1A1 и COL1A2.

Мутация в гене IFITM5 при синдроме V типа приводит к нарушениям регуляции минерализации костей. Из рецессивных форм несовершенного остеогенеза тип VI возникает вследствие мутации в гене SERPINF1, что приводит к дефекту минерализации костной ткани. Типы VII (ген CRTAP), VIII (ген LEPRE1) и IX (ген PPIB) являются результатом дефекта процесса гидроксилирования коллагена. Причиной несовершенного остеогенеза X и XI типов является мутация в генах SERPINH1 и FKBP10. Мутация в гене SP7, отвечающим за нарушением дифференцировки остеобластов, приводит к появлению XIII типа несовершенного остеогенеза.

Причины

Заболевание развивается в результате нарушения синтеза коллагена 1-го типа. Коллаген 1-го типа служит основным белком межклеточного вещества в костях, коже и связках. В количественном отношении коллаген – это около 30% от всего белка человека, а каждая третья аминокислота – глицин. Белок в конечном виде свернут в тройную спираль, состоящую из двух pro-α1-цепей и одной pro-α2-цепи, которые синтезируются из генов COL1A1 и COL1A2 соответственно. В результате мутаций измененная α-цепь медленнее проходит процесс сворачивания белка (фолдинг). К настоящему времени известно о более 1.500 доминантных мутаций, приводящих к данной патологии.

Распространенный тип мутаций связан с заменой глицина на другую аминокислоту в одной из α-цепей, входящей в состав тройной спирали коллагена (α1- или α2-цепи). (COL1A2).

Как результат, происходит образование аномальные коллагеновых волокон с нарушением архитектоники костной ткани. Нарушения синтеза и структуры коллагена COL1A1 COL1A2 приводит к развитию классического фенотипа синдрома незавершенного остеогенеза.

В 85 % -90% случаев заболевание возникает в результате мутации в генах COL1A1 и COL1A2, кодирующих α1(I) и α2(I) цепи проколлагена, которые образуют коллаген I типа. В остальных случаях оно развивается из-за мутаций в генах белков, отвечающих за регуляцию синтеза коллагена, формирование коллагеновых волокон и функционирование остеобластов.

При наличии I клинического типа болезни синтезируется около 50% нормального коллагена, тогда как при II-IV типах только 25%.

Приблизительно в 10% заболевание вызвано мутациями в других генах. К настоящему времени выявлено 18 генов, мутации в которых приводят к фенотипическим проявлениям незавершенного остеогенеаза. Мутации обнаружены в гене IFITM5, которая не связана с синтезом коллагена, мутацию с аутосомно-рецессивным путем наследования в гене CRTAP и многих других генах (LEPRE1, PPIB, SERPINF1, SP7, TMEM38B, WNT1, CREB3L1, SPARC, PLOD2, SP7, SP7). Продукты этих генов участвуют в обеспечении нормальной структуры коллагена – его «созревания», уже после его синтеза его цепей, его сшивания, созревание и дифференцировки остеобластов (клеток, в которых происходит синтез коллагена), а также процессов минерализации костной ткани. Тяжесть проявления скелетных деформаций напрямую связана с мутациями, произошедших в том или ином гене.

Среди причин «непонятных»/«вдруг возникших» переломов у детей выделяют детское насилие в семье.

В общем, патогенез развития нарушений при незавершеном остеогенезе описывают так - генетические дефекты трансформируются в дефекты синтеза коллагена, структуры его цепей и посттрансляционной модификации коллагена, его правильного сворачивания в тройную спираль и сшивания. Также имеют место дефекты минерализации костной ткани и дифференцировки остеобластов.

Методы диагностики

Диагностика незавершенного остеогенеза осуществляется врачом-педиатром, неонатологом, хирургом на основании данных клинического осмотра, сбора жалоб, анамнеза.

Основу диагностики составляют клинические проявления болезни и данные анамнеза (рецидивирующие переломы в перинатальном возрасте/28 недель беременности до 7 суток жизни и наличие множественных переломов у родственников). Молекулярно-генетическое тестирование необходимо при наличии форм синдрома, когда отсутствуют характерные фенотипические признаки, но имеются переломы.

При осмотре ребенка выявляются следующие признаки – трубчатые кости разной длины и деформированы, из-за чего нарушена походка, осанка нарушена, низкий рост, череп также может быть деформирован, подвижность в суставах повышена, голубые склеры, нарушение слуха (обычно после 9-12 лет).

Легкие формы несовершенного остеогенеза долгое время не диагностируются, и заболевание становится очевидным только после того, как клинические проявления обнаруживаются у детей и внуков этих пациентов.

Пренатальная диагностика (внутриутробный период) заключается в проведении следующих мероприятий – ультразвуковое обследование плода, проведение амниоцентеза (прокол плодной оболочки для получения амниотической жидкости), биопсия хориона для получения клеток с культивированием клеток и последующего анализа синтеза коллагена.

Ультразвуковое исследования (УЗИ) плода необходимо беременным женщинам, имеющим в семейном анамнезе случай незавершенного остеогенеза с целью ранней диагностики изменений костной ткани у плода.

Несовершенный остеогенез II и III типов может быть диагностирован пренатально, поскольку дети с этой патологией обычно уже имеют внутриутробные переломы, которые можно визуализировать ультразвуковым методом. Оценка слуха проводится методом аудиметрии.

Оценку состояния сосудов, клапанов сердца осуществляют при проведении эхокардиографии (ЭХО-КГ).

С диагностической целью во время беременности для исследования генов, ответственных за синтез коллагена и выявления в них мутаций для получения фетальной ДНК проводят забор ворсинок хориона в амниостической жидкости. Проводят молекулярное исследование генов COL1A1/2, а после вторичной оценки и подтверждения диагноза проводят анализ ДНК других генов, мутации в которых могут участвовать в развитии синдрома. Следует учитывать, что отрицательные результаты анализов молекулярно-генетического исследования при наличии симптомов незавершенного остеогенеза не исключают наличие заболевания.

Постнатальная диагностика основан на клиническом материале с наличием характерных признаков болезни, проведения молекулярно-диагностических исследований для выявления мутаций, рентгенографического исследования для выявления деформации трубчатых костей, проведения денситометрии, выполнения лабораторных исследований, для оценки содержания биохимических параметров, которые отражают состояние костной ткани и уровень ее метаболизма (скорость синтеза или разрушения). Для этого исследуют содержание в крови и моче – диоксипиридинолин (наиболее специфичен для костной ткани), пиридинолин, С-терминальный телопептид коллагена I типа (Beta CrossLaps), N -терминальный пропептид проколлагена 1-го типа (P1NP), определяют активность щелочной фосфатазы и содержание остазы (щелочная фосфатаза костного типа) и остеокальцина (основной неколлагеновый белок ткани кости).

Для оценки минеральной плотности костей и оценки состояния костной ткани назначают проведение денситометрии – рентгенография и компьютерная томография.

Для подтверждения диагноза детям пациентам с признаками болезни проводят исследование состояния минерального обмена, определяя в крови общий и ионизированного кальций, фосфор, магний, витамин D, паратиреоидный гормон, а также содержание кальция и фосфора в моче.

Дифференциальная диагностика синдрома «хрустального человека" проводится с другими заболевания костной ткани и дисплазиями соединительной ткани: хондродистрофии; рахит; остеопения недоношенных; синдром Элерса-Данло; синдром Брука (синдром реализуется в результате дефектов фермента лизилгидроксилазы, участвующего в образовании сшивки коллагеновых цепей из-за мутации в гене - PLOD2); синдром Карпентера I и II типов («башенный череп», нарушение развития пальцев); синдром остеопороза-псевдоглиомы; синдром Маккьюна–Олбрайта; инфантильная гипофосфатазия; мраморная болезнь костей (аутосомно-рецессивный остеопетроз); идиопатический ювенильный остеопороз гипофосфатемический рахит; остеомаляция; остеопороз; опухоли костей. Не исключены переломы ребер и во время нормальных родов.

Основные используемые лабораторные исследования.

• Выявление мутаций в генах, ответственных за развитие несовершенного остеогенеза.
• Исследование состояния минерального обмена (общий и ионизированного кальций, фосфор, магний, витамин D, паратиреоидный гормон, активность щелочной фосфатазы).
• Содержание костного изофермента щелочной фосфатазы (остаза).
• Содержание кальция и фосфора (моча).
• Диоксипиридинолин ДПИД (моча), пиридинолин/ПИД.
• С-терминальный телопептид коллагена I типа (Beta CrossLaps).
• N-терминальный пропептид проколлагена 1-го типа (P1NP).
• Остеокальцин.

Основные используемые инструментальные исследования

• Рентгенография пораженной области кости (трубчатые кости, кости черепа, позвоночник).
• Денситометрия.
• Компьютерная томография (КТ) костей.
• Аудиметрия.
• Эхокардиография (ЭХО-КГ).
• Магнитно-резонансная томография черепа (МРТ).

Лечение

Эффективность лекарственной терапии при незавершенном остеогенезе невелика и заключается только в симптоматическом лечении, поскольку не устраняет причину заболевания.

Цель лечения - снижение частоты переломов, повышение способностей больного к самостоятельному передвижению, уменьшение болевого синдрома, в своевременном купировании внескелетных проявлений. Поскольку заболевание проявляется многими клиническими признаками со стороны различных систем, то в лечении может потребоваться участие врачей многих специальностей - педиатра, травматолога-ортопеда, стоматолога, оториноларинголога и сурдолога, детского психолога, во время реабилитации – реабилитолог и социальный работник.

Хирургическое вмешательство заключается в своевременном остеосинтезе переломов, коррекции деформаций длинных костей и сколиозов. Основными показаниями к хирургическому лечению являются переломы длинных трубчатых костей, врожденные и посттравматические деформации.

Основным направлением лекарственной терапии является лечение остеопороза - бисфосфанаты, витамин D, остеоанаболические препараты, включая аналоги человеческого паратиреоидного гормона.

Бисфосфонаты увеличивают минеральную плотность костной ткани, улучшают костную архитектуру, замедляют костную резорбцию, угнетая функцию остеокластов, препятствуют прогрессированию деформаций длинных костей, восстанавливают размер и форму позвонков после компрессионных переломов, способствуют росту. Применение кальция и витамина D приводит к снижению рисков перелома.

На данный момент проходят клинические испытания препаратов ингибирующих (тормозящих) работу клеток остеокластов, разрушающих кость. К ним относятся: деносунаб - ингибитор лиганда активатора рецептора ядерного фактора (RANKL), являющегося регулятором активности остеокластов; ингибиторы склеростина; ингибиторы TGF и т. д.

Деносумаб - человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью (сродством) и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора κВ (RANKL). Его ингибирующее действие на RANKL приводит к снижению активности остеокластов (клеток разрушающих матрикс костной ткани) и замедлению костной резорбции.

Антитела к склеростину (препарат Склеростин) представляет собой гликопротеин, оказывающий ингибирующее действие на остеобласты. Ингибитор TGF-β (антитела к TGF-β) – ингибирует трансформирующий ростовой фактор бета, который регулирует работу остеокластов и остеобластов. Для увеличения ростовых показателей ребенка назначают налоги гормона роста. С целью повышения анаболической активности кости назначают аналог паратиреоидного гормона – терипаратид.

Изучается возможность применения комбинированной терапии – назначение нескольких препаратов могут показать усиление эффектов в лечении болезни.

Разрабатываются методы клеточной терапии, цель которой - трансплантация костного мозга или мезенхимальных стволовых клеток, продуцирующих нормальный коллаген. Обсуждаются методы генной терапии для подавления работы мутировавшего гена, синтезирующего аномальный коллаген.

Осложнения

Основными осложнениями болезни «хрустального человека» являются - инвалидность, как результат многочисленных переломов и выраженное нарушение грудной клетки и осанки, развитие глухоты, пороки сердца, нарушение работы дыхательной системы.

Профилактика

Поскольку заболевание носит врожденный характер, то в настоящее время мер по профилактики, предупреждающих ее развитие не существует. В случае наследственного характера болезни (случаи признаков незавершенного остеогенеза в семье) необходимо обратиться за консультацией к медицинскому генетику.