Синдром Альпорта

Описание

Синдром Альпорта (наследственный нефрит, семейный гломерулонефрит с глухотой, наследственный нефрит с тугоухостью, гематурический нефрит с нарушением слуха, болезнь тонких базальных мембран) – генетическое/наследственное заболевание почек. Патология характеризуется развитием гломерулопатии (поражением клубочков почек). Патологический процесс характеризуется прогрессирующим снижением функции почек, увеличением содержания в моче белка и гематурией (наличие эритроцитов в моче). В ряде случаев почечный синдром сочетается с глухотой из-за развития нейросенсорной тугоухости, реже синдром протекает с нарушениями зрения.

По характеру патологического процесса это неиммунная патология почек, поскольку в ее основе лежит нарушение структуры белка – коллагена, входящего в состав мембраны клубочков почек. Функция клубочков, входящих в состав нефронов совместно с другими структурами почек состоит в образовании первичной мочи и очищении крови от шлаковых веществ – азотсодержащих веществ (мочевины, креатинина и др.), гормонов, продуктов распада микроорганизмов, лекарственных вещества и многих других.

Честь открытия данного заболевания принадлежит английскому врачу Артуру Альпорту (1880-1959), который в 1927 году описал одновременное семейное поражение почек с наличием глухоты в одной из семей. В 1961 году сочетание семейного характера нефрита и поражение слуха было названо в честь А.Альпорта. В 1985 г. была идентифицирована генетическая основа наследственного нефрита - мутация в гене коллагена 4-го типа. Благодаря молекулярным технологиям в начале 1990-х годов были картированы гены (COL4A5, COL4A4, COL4A3) в которых закодирована структура коллагена 4 типа, а мутации в них являются причиной развития болезни.

Частота выявляемости синдрома Альпорта в разных странах довольно широко варьирует и составляет 1: 5000 в некоторых районах США и до 1:53000 Финляндии. Считают, что в европейских странах он может служить причиной 1% всех случаев терминальной почечной недостаточности. По данным статистики в Российской Федерации частота синдрома в детской популяции составляла 17 на 100 тысяч населения.

Наследование болезни может происходить по нескольким вариантам:

• Х-сцепленный доминантный (классический);
• аутосомно-доминантному;
• аутосомно-рецессивному.

Х-сцепленный доминантный вариант (гены расположены на Х-хромосоме/половые хромосомы) означает – когда у женщины имеется одна измененная копия гена, а другая копия нормальная, то заболевание проявится. У женщины вероятность родить ребенка с заболеванием составляет 50% с одинаковым риском для сына или дочери. Мужчина при таком типе наследования передает измененную копию гена по женской линии, что приводит к рождению больных дочерей, но здоровых мальчиков.

Аутосомно-доминантное наследование - тип наследования, при котором одного мутантного аллеля, локализованного в аутосоме, достаточно для проявления болезни или признака. Это значит, что при некоторых болезнях человек унаследовал от одного из родителей только одну мутантную копию гена, а другую нормальную. Но мутантная доминирует, и болезнь будет проявляться (поликистоз почек, хорея Гентингтона).

Аутосомно-рецессивное наследование (муковисцидоз, фенилкетонурия, спинальная амиотрофия) - тип наследования признака или болезни, при котором мутантный аллель, локализованный в аутосоме (не половых хромосомах), должен быть унаследован от обоих родителей. Это значит, что для проявления болезни нужно, чтобы ребенок унаследовал две копии измененных гена. Если только один ген измененный, а другая копия нормальная, то ребенок будет «здоровым носителем».

Частота различных вариантов аутосомно-доминантного и аутосомно-рецессивного для синдрома Альпорта неодинакова в различных популяциях.

Как узнать, есть ли аллергия и на какие аллергены?

Пройдите онлайн-тест, чтобы узнать есть ли у вас аллергия

Симптомы

Синдром Альпорта клинически характеризуется изолированным мочевым синдромом чаще с появлением гематурия, протеинурией, иногда в сочетании с артериальной гипертонией. Признаки хронической почечной недостаточности обнаруживаются в 20-30-летнем возрасте. Более тяжело патология протекает у мальчиков.

Начало развития синдрома Альпорта приходится на детский возраст. У всех больных – девочек и мальчиков сначала определяется бессимптомная микрогематурия (небольшое количество эритроцитов, определяемое при микроскопии), которая может носить периодический характер. Примерно в 50% случаев через 1–2 дня после респираторных инфекции появляется макрогематурия, что служит одним из доминирующих признаков заболевания. Другой характерный синдром - протеинурия (белок в моче) у мальчиков выявляется раньше по сравнению с лицами женского пола и выражен менее значительно. У девочек протеинурия может и отсутствовать. Характерными признаками синдрома Альпорта являются также развитие нейросенсорной тугоухости, ретинопатии и артериальной гипертензии.

Двусторонняя нейросенсорная глухота не проявляется в ранние сроки после рождения. Она выявляется у 90% гомозиготных мальчиков с Х-сцепленным синдромом Альпорта, у 10% гетерозиготных девочек с Х-сцепленным синдромом Альпорта и у 67% больных с аутосомно-рецессивным синдромом.

Поражение структур глаза регистрируются у 30- 40% больных с Х-сцепленным синдромом Альпорта и представлены передним лентиконусом (смещение центральной части хрусталика в переднюю камеру глаза), эрозией роговицы.

Однако, следует учитывать, что только у 20% детей с синдромом Альпорта обнаруживаются нарушения со стороны органов зрения.

Также заболевание может протекать и без тугоухости. Двусторонняя нейросенсорная тугоухость отсутствует примерно у 20–40% пациентов с синдромом Альпорта.

Отличительной чертой данного синдрома является его постоянное прогрессирование, которое приводит к утолщению и нарушению проницаемости базальных мембран на поздних стадиях заболевания, с разрастанием в них коллагена 5 и 6 типов. Это проявляется нарастанием содержания белка в моче, понижением функции почек, нарастанию тугоухости, искривлению хрусталика.

В зависимости от формы наследования синдром Альпорта имеет особенности клинического течения.

Х-сцепленный синдром Альпорта характеризуется более тяжелой клинической картиной у мужчин с прогрессирующим течением нефропатии, неизбежно приводящей к развитию терминальной почечной недостаточности, а также таким внепочечным проявлением, как нейросенсорная тугоухость. Терминальная почечная недостаточность в таком случае развивается у 50% в возрасте до 25 лет, у 90% – в возрасте до 40 лет и почти у всех больных в возрасте до 60 лет.

Аутосомно-рецессивный вариант синдрома Альпорта связан с мутацией в обоих аллелях COL4A3 или COL4A4. Он характеризуется развитием терминальной хронической почечной недостаточности к 30-летнему возрасту. Аутосомно-доминантный тип наследования связан с мутацией в COL4A3 или COL4A4, характеризуется медленным прогрессированием.

Формы

Синдром Альпорта классифицируют в зависимости от типа наследования генетических мутаций.

С учетом типа наследования - X-сцепленный доминантны, аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный выделяют три формы болезни с разной выраженностью симптомов. Около 80% в популяции составляют пациенты с Х-сцепленным доминантным вариантом синдрома Альпорта, около 15% – с аутосомно-рецессивным, приблизительно 5% синдрома связаны с с аутосомно-доминантным типом наследования.

Заболевание имеет четкий наследственный семейный характер, однако, около 10% случаев синдрома Альпорта с выявлением мутаций в гене коллагена 4 типа определяются в семье впервые.

Причины

Причина развития синдрома Альпорта может быть обусловлена мутацией в одном из трех генов, кодирующих цепи коллагена 4-го типа: COL4A3, COL4A4 или COL4A5 (мутация а3-, а4- и а5-цепей).

При классическом варианте синдрома Альперта мутация происходит в гене COL4A5, расположенном на длинном плече Х-хромосомы (Хq22.2), который кодирует α5-цепь коллагена IV типа. Аутосомно-рецессивная форма синдрома Альпорта обусловлена мутацией генов C0L4A3 и COL4A4, расположенных на хромосоме 2 и кодирующих соответственно а3- и а4-цепи коллагена этого типа. Аутосомно-доминантная форма синдрома сцеплена с генным локусом COL4A3-COL4A4.

Поскольку коллаген является одним из основных структурных белков базальных мембран клубочков почек, а также структур хрусталика глаза и внутреннего уха, то помимо поражения почек синдром нередко ассоциирован с развитием нарушения слуха и снижением зрения.

Во внутреннем ухе определяется потеря нейронов и волосковых клеток, поражение внутренних структур уха (атрофия спиральных связок в ухе и Кортиева органа), возможно поражение VIII пары черепно-мозговых нервов. Со стороны глаз регистрируется снижение остроты зрения, катаракта, передний лентиконус, образование пятен пятна на сетчатке.

Методы диагностики

Диагностика синдрома Альпорта осуществляется врачом-педиатром генетиком, перинатологом на основании данных клинического осмотра, выяснении семейного анамнеза.

Диагноз устанавливают на основании клинических признаков и наличия наиболее характерных признаков болезни. Окончательное подтверждение синдрома Альпорта основано на выявлении мутаций в генах - COL4A3, COL4A4, COL4A5, кодирующих коллаген 4 типа.

Секвенирование, т.е. «чтение» генетического кода всего клеточного генома является «золотым стандартом» выявления любых мутаций на уровне всего генома, индивидуальных хромосом и отдельных генов. Проведя секвенирование генов COL4A3, COL4A4 и COL4A5 можно выявить ген, в котором произошла мутация и установить форму заболевания. У большинства пациентов (в 85% случаев) при синдроме Альпорта выявляются дефекты гена COL4A5.

Хотя такая молекулярно-генетическая диагностика является наиболее достоверным показателем, тем не менее, для постановки диагноза семейной гематурии нужно выявить и несколько ведущих клинических признаков.

Синдром Альпорта устанавливается на основании трех из пяти следующих критериев:

• Гематурия или летальный исход от хронической почечной недостаточности в семье.
• Гематурия и/или протеинурия в семье.
• Специфические изменения базальной мембраны клубочков при электронной микроскопии нефробиоптата.
• Снижение слуха по данным аудиометрии.
• Врожденная патология зрения – конусовидное или шаровидное выпячивание центральной части хрусталика (передний лентиконус).

Дополнительными критериями могут служить - раннее начало проявления симптомов, наличие артериальной гипертензии, выявлением у членов семьи тугоухости, развитие хронической почечной недостаточности.

В общем анализе мочи определяются ведущие признаки синдрома Альпорта – гематурия и появление белка (протеинурия). По нарастанию количества белка судят о прогрессировании нефротического синдрома.

При гистологическом исследовании материала почек определяется атрофия и дистрофия канальцев, сегментарный гломерулосклероз, мембранозно-пролиферативные, мезангио-пролиферативные изменения, интерстициальный фиброз. При помощи электронной микроскопии выявляется неравномерное истончение базальной мембраны клубочков.

Нарушение слуха и поражение глаз определяются методами, применяемыми в офтальмологии и оториноларингологии – биомикроскопия глаза, офтальмоскопия, кераторефрактометрия, аудиометрия и др.

Основные используемые лабораторные исследования.

• Микроскопии осадка мочи (выявление микрогематурии).
• Исследование мочи по Нечипоренко.
• Гистологическое исследование ткани почек (биопсия).
• Секвенирование генома с целью выявления мутаций в генах коллагена 4-го типа (COL4A3, COL4A4, COL4A5).

Основные инструментальные методы исследования

• Биомикроскопия глаза,
• офтальмоскопия,
• кераторефрактометрия,
• аудиометрия и др.

Лечение

Специфическое лечение синрдрома Альпорта не разработано. Лечение - симптоматическое, направленное на купирование нарастания протеинурии. Препаратами первой линии в качестве терапии для снижения протеинурии служат ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента - рамиприл, эналаприл, лизиноприл, фозиноприл, квинаприл. К препаратам второй линии относят - блокаторы рецепторов ангиотензина.

При прогрессировании болезни больным с синдромом Альпорта приблизительно в 2% случаев необходима трансплантация почек.

Осложнения

К основным осложнениям, которые могут не во всех случая синдрома проявиться, можно отнести – поражение глаз с развитием катаракты и нарушение слуха.

Профилактика

Поскольку заболевание носит семейный (наследственный) характер, то предупредить развитие синдрома Альпорта не представляется возможным.

К методам ранней диагностики (пренатальная диагностика), проводимой во время беременности, относят цитогенетические методы исследования клеток амниотической жидкости и хориона.

Какие вопросы следует задать врачу

Может ли гематурия и протеинурия развиться при других состояниях/заболеваний, кроме синдрома Альпорта ?

Советы

Если в семье наблюдались клинические и лабораторные признаки синдрома Альпорта, а Вы планируете беременность – обратитесь к врачу для прохождения медико-генетического консультирования.