Синдром Карпентера

Описание

Синдром Карпентера (Carpenter syndrome, акроцефалополисиндактилия 2-го типа) – врожденное (наследственное) заболевание, характеризующееся деформацией черепной коробки с высокой/ «башенной» формой черепа (акроцефалией), нарушением развития пальцев на ногах и руках в виде кожного сращения пальцев кисти или стопы (синдактилия), дальнейшим развитием ожирения.

В настоящее время по данным медицинской статистики во всем мире около 5–7 % детей рождаются с различной врожденной патологией и с врожденными пороками развития. Эти аномалии развития примерно в 30 % случаев служат причиной перинатальной (смерть во время беременности и до 7 суток после рождения) и неонатальной смертности (смертность с рождения до 28 суток жизни). По оценкам Всемирной Организации Здравоохранения в 2004 году приблизительно 7 % всех случаев неонатальной смертности в мире были вызваны врожденными нарушениями.

Синдром Карпентера относится к довольно редко встречающейся патологии развития ребенка с аутосомно-рецессивным типом наследования. Всего в мире зарегистрировано только несколько десятков этого синдрома, поэтому частоту встречаемости точно установить не представляется возможным. Этот тип наследования означает – измененный ген, локализованный в аутосоме (не половой хромосоме) должен передаться ребенку от обоих родителей, т.е. для реализации патологический проявлений болезни должны наследоваться две «неправильных» копии гена. Если передался только один мутантный ген, а другая копия нормальная, то ребенок будет «здоровым носителем» болезни. Родители являются бессимптомными носителями патологии.

Впервые заболевание было описано в 1909 году английским педиатром Джорджем Альфредом Карпентером (G.A. Carpenter, 1859-1910 гг.). Он описал характерные врожденные клинические признаки данного синдрома у братьев и сестры, что явно имело наследственный характер.

Выделяют несколько типов акроцефалополисиндактилии – синдром Ноака (1-й тип), синдром Карпентера (2-й тип) и синдром Сакати (3-й тип). Синдром Ноака ряд авторов рассматривают как вариант синдрома Пфайффера.

Для всех них характерен набор следующих минимальных признаков – акроцефалия, полидактилия (увеличение числа пальцев на руках и ногах) и синдактилия стоп. Различия состоят в типе наследования – синдром Ноака наследуются по аутосомно-доминантному типу, а также в ряде клинических проявлений.

Акроцефалополисиндактилия относится к генетическим синдромам, протекающих с нарушением развития органов половой системы. В таком случае отмечают 3 типа синдрома: гипогенитализм, крипторхизм, паховые грыжи.

Как узнать, есть ли аллергия и на какие аллергены?

Пройдите онлайн-тест, чтобы узнать есть ли у вас аллергия

Симптомы

Клинические признаки синдрома Карпентера заметны после рождения ребенка. Типичными проявлениями болезни являются краниосиностоз (преждевременное закрытие швов черепа), полисиндактилия стоп и полидактилия (дополнительные пальцы).

Краниосиностозом называют преждевременное заращение одного или нескольких швов черепа, приводящее к формированию характерной деформации головы. Другое определение краниосиностоза - преждевременное и аномальное слияние 1 из 6 образующих череп швов, что может являться частью синдрома или представлять собой изолированный (несиндромный) дефект.

Деформация черепа по типу акроцефалии с формированием «башенного черепа» не имеет отличий от других синдромов с краниосиностозом. Развитие такой формы черепа обусловлено преждевременным срастанием черепных швов, что приводит к ограничению роста черепа. Нарушение роста черепа формирует ряд других аномалий в виде «специфического» строения лица: плоская переносица и антимонголоидный разрез глаз; гипертелоризм (увеличенное расстояние между парными органами, обычно это увеличенное расстояние между глазами); смещение внутренних углов глаз (телекант); гиперплазия нижней челюсти; наличие складки кожи, прикрывающая внутренний угол глазной щели (эпикантус); низко расположенные ушные раковины; увеличенные щеки.

Криниосиностоз, независимо от причин его возникновения вызывает нарушение зрения (косоглазие развивается у 50-60%), ухудшение зрения, повышение внутричерепного давления, экзофтальм, головные боли.

Другим характерным признаком синдрома является пороки формирования пальцев ног и рук. Определяются симметричные поражения конечностей. На кистях удвоение первого пальца, синдактилия III - IV, брахимезофалангия (укорочение пальцев рук за счет недоразвития фаланг), клинодактилия (искривление пальца), на стопах - преаксиальная полидактилия и синдактилия.

Из других скелетных аномалий описаны развитие нарушений в тазобедренном суставе (диспластический коксартроз), уплощение вертлужной впадины, вальгусная деформация коленных суставов, варусная деформация стоп/косолапость.

Помимо наличия ярко выраженных клинических проявлений у ребенка с синдромом Карпентера определяются и другие симптомы, возникающих вследствие нарушения развития различных органов и тканей в процессе эмбриогенеза. К таким признакам относят – низкий рост, абдоминальные грыжи, в ряде случаев добавочная селезенка, врожденные пороки сердца (дефекты перегородок, открытый артериальный проток, стеноз легочной артерии), задержка интеллектуального развития, наличие ямок/пазух в крестцовой области в верхней части между ягодицами (пилонидальные ямки). Умственная отсталость необязательный признак, она может определяться в виде легкой степени у 2/3 больных. Определяется психомоторная задержка развития ребенка - в поздние сроки держит голову, затруднения сидеть и стоять, проблемы с обучением.

В зрелом возрасте развивается ожирение лица, тела и проксимальных частей конечностей. При нарушении развития органов половой системы при синдроме Карпентера регистрируется формирование 3-х патологий - снижение активности половых желез (гипогенитализм), неопущение яичек в мошонку у мальчиков (крипторхизм), паховые грыжи.

Причины

Причиной формирования синдрома Карпентера считают мутацию в гене RAB23, которая передается ребенку по аутосомно-рецессивному типу.

В этом гене закодирована последовательность белка – фермента, из семейства гуанозинтрифосфат гидролаз (ГТФаз), входящих в систему белков суперсемейства Ras, участвующих в регуляции транспорта через мембраны клеток и являющегося регулятором ряда сигнальных систем, регулирующих нормальную работу клеток человека. Считается, что опосредовано, через ген SHH белки Ras, обеспечивают нормальное развитие клеток в период развития плода.

Белки семейства Ras являются важными сигнальными молекулами, обеспечивающими активацию внутриклеточных сигнальных каскадов в ответ на внешние стимулы. У человека описано более 150 ГТФаз суперсемейства Ras, которые подразделяют на 5 основных семейств – Arf, Ran, Rho, Ras и Rab. Взаимодействуя с различными белками в клетках, они активируют определенные сигнальные каскады, регулирующие пролиферацию и дифференцировку, адгезию, апоптоз и миграцию клеток. Это определяет важную роль активации ГТФаз семейства Ras и при канцерогенезе и развитии онкологических процессов. Этот фермент также вовлечен в нуклеоцитоплазматический транспорт – он определяет доставку важных белков из цитоплазмы в ядро и экспорт РНК из ядра. Белки семейства Rab контролируют секрецию гормонов, факторов роста и экспозицию мембранных рецепторов, что делает белки этого семейства важными тканеспецифичными регуляторами сигнальной трансдукции, роста и дифференцировки клеток. Изменение активности или мутации белков Rab характерно для неврологических нарушений, что обнаружено при болезни Шарко-Мари-Тута и синдроме Карпентера.

Работу данного фермента также связывают с нормальным развитием центральной нервной системы, развитием нервной трубки плода, опорно-двигательной системы. Мутации в гене RAB23 приводят к его недостатку, что, как полагают, сопровождается формированием клинических признаков, определяющих развитие синдрома Карпентера.

Методы диагностики

Диагностика акроцефалополисиндактилии осуществляется врачом-неонатологом, педиатром на основании данных клинического осмотра. Подтверждение диагноза проводится при помощи молекулярно-генетических методов диагностики.

Сразу после рождения можно определить наличие характерных признаков синдрома Карпентера – «башенный» череп, полное или частичное сращение пальцев мягкими тканями/кожей, появление добавочного мизинца на руках (постаксиальная полидактилия), на ногах добавочный палец на 1-4 пальцах (преаксиальная полидактилия), отсутствие средних фаланг пальцев.

К инструментальным методам диагностики краниосиностоза относят - рентгенография черепа в двух проекциях и трехмерную компьютерную томографию (КТ) черепа с реконструкцией черепа (КТ с 3D реконструкцией черепа).

Диагноз подтверждают методом прямого секвенирования гена RAB23. Материалом для исследования служат биопсийный материал ворсин хориона.

При обнаружении мутаций в гене RAB23 у обследуемого ребенка имеющего характерные клинические признаки обследованию на мутацию в этом гене следует провести у обоих родителей, братьев и сестер.

Дифференциальную диагностику синдрома Карпентера проводят с синдромами имеющих сходные врожденные пороки развития синдромы – Аперта, Лоуренса-Муна-Барде-Бидля, Тройера, Эдвардса, несиндромальными краниосиностозами и рядом других заболеваний.

Основные используемые лабораторные исследования

• Прямое секвенирование гена RAB23.

Основные используемые инструментальные исследования

• Рентгенография черепа в двух проекциях и конечностей.
• Трехмерная компьютерную томографию черепа с реконструкцией черепа (КТ с 3D реконструкцией черепа).

Лечение

Основной метод лечения синдрома Карпентера – хирургическое вмешательство. Выбор тактики и сроков лечения напрямую зависит от тяжести внутричерепной гипертензии. Стандартными методами хирургической коррекции аномалий черепа, костей рук и ног является ремоделирование костей черепа, разделение кожных сращений конечностей. Прибегают также к ампутации лишних пальцев.

Осложнения

Последствия не пролеченного краниосиностоза включают возможное ограничение роста мозга, повышенное внутричерепное давление с соответствующей симптоматикой, наличие косметического дефекта. При развитии пороков сердца определяются нарушения кровообращения.

Профилактика

При отягощенном семейном анамнезе, когда в семье уже есть ребенок с синдромом Карпентера и наступившей беременности, а также при планировании ребенка, необходимо пройти медико-генетическое консультирование.