Синдром Нунан

Описание

Синдром Нунан – группа генетически/врожденных гетерогенных заболеваний. Всего выявлено 9 генов ответственных за развитие синдрома. Для восьми из них описан только аутосомно-доминантный тип наследования, для одного – доминантный и рецессивный.

Симптомы этого заболевания включают задержку роста, характерную пигментацию, черепно-лицевые и скелетные аномалии, задержку интеллектуального развития разной степени выраженности, а также широкий спектр нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Аутосомно-доминантное наследование подразумевает тип наследования, при котором одного мутантного аллеля (гена), достаточно для проявления болезни или признака. Это значит, что при некоторых болезнях человек унаследовал от одного из родителей только одну мутантную копию гена, а другую нормальную. Но мутантная доминирует, и болезнь будет проявляться. Описаны спорадические случаи, когда мутация, приводящая к появлению синдрома, до этого в семье не обнаруживалась.

Детским американским кардиологом Жаклин Нунан был описан синдром, фенотипически похожий на синдром Шерешевского-Тернера. В начале 1960-х годов она описала сочетания врожденных пороков сердца, чаще правосторонние, с несердечными проявлениями - дисморфные черты лица, низкопосаженные и ротированные кзади ушные раковины, крыловидные складки шеи, деформация грудной клетки и в ряде случаев крипторхизм у мальчиков. Клиническая картина заболевания напоминает проявления синдрома Шерешевского-Тернера, поэтому раньше это заболевание называлось “Тернеровский фенотип с нормальным кариотипом”. С 1971 года синдром стал называться в честь Жаклин Нунан.

Синдром Нунан является второй по распространенности синдромальной причиной врожденных заболеваний сердца, уступая только трисомии 21 хромосомы (синдром Дауна). Частота встречаемости синдрома составляет 1:2000/1 : 2500 новорожденных. По другим данным от 1:1000 до 1:2000 новорожденных.

Наиболее характерными сердечно-сосудистыми проявлениями заболевания являются стеноз клапана легочной артерии (до 90% случаев), гипертрофическая кардиомиопатия (20% случаев), а также дефект межпредсердной перегородки.

Характерные черты лица включают: широкий лоб, гипертелоризм, высокоарочное небо, низкопосаженные уши. Различные пороки сердца встречаются у 90% больных. Наиболее распространенные расстройства – стеноз легочной артерии и гипертрофическая кардиомиопатия, но наблюдаются и другие формы. Дополнительно выделяются следующие признаки: деформации скелета (искривление грудной клетки и позвоночника), шея с кожными складками, крипторхизм и нарушения развития половой системы у мальчиков, иногда встречается умственная отсталость, но интеллектуальные способности страдают в различной степени.

На сегодняшний день известно, что синдром Нунан обусловлен мутациями нескольких генов (PTPN11, SOS1, KRAS и др.) и относится к группе сходных по патогенезу заболеваниями - RAS-патиям.

Несмотря на генетическую гетерогенность, заболевание имеет классическую фенотипическую картину, но в то же время гетерогенность заболевания (разнообразие мутаций) влияет на вариабельность фенотипа.

Как узнать, есть ли аллергия и на какие аллергены?

Пройдите онлайн-тест, чтобы узнать есть ли у вас аллергия

Симптомы

При рождении у детей с синдромом Нунан часто определяются следующие симптомы - нарушение дыхания, отечный синдром, лицевые дисморфии (дисморфичные ушные раковины, антимонголоидный разрез глазных щелей, гипертелоризм, эпикант, нос с открытыми наружу ноздрями, высокое небо), широкий и высокий лоб, короткая шея, отечная кожная складка в области шеи, воронкообразная деформация грудной клетки, крипторхизм.

К типичным фенотипическим проявлениям дисморфизма (аномалии строения) лица относятся:

• низко посаженные уши с развернутыми вперед мочками;
• светлые -синие/сине-зеленые глаза;
• гипертелоризм (например, широко расставленные глаза);
• антимонголоидный разрез глаз;
• опущение век;
• эпикант (складка у внутреннего угла глаза);
• широкая уплощенная переносица;
• готическое небо;
• короткая шея с низким ростом волос;
• крыловидные складки шеи;
• пороки развития лимфатической системы;
• крипторхизм у мальчиков.

При некоторых мутациях определяются нарушение свертывания крови.

Из нарушений сердечно-сосудистой системы характерен стеноз клапана легочной артерии и гипертрофическая кардиомиопатия. Возможна задержка когнитивного развития. Лица с синдромом Нунан имеют повышенный риск онкологических заболеваний. Нередко синдром сочетается с нейробластомами, острой лимфобластной лейкемией, развитием низкодифференцированной глиомы и рабдосаркомы.

Дефицит роста быстро увеличивается в первые годы жизни и достигает наибольшей выраженности в пубертатный период из-за сниженного или отсроченного пубертатного скачка, что может сопровождаться отставанием костного созревания. Несмотря на это, почти половина больных с синдромом Нунан достигают относительно нормальных значений роста и массы тела благодаря нагоняющему росту во время полового созревания.

Клиническая картина при всех мутациях очень схожа, но есть и некоторые особенности.

В ряде исследований показано, что средний рост для женщин составил около 148 см а для мужчин 157см. Выявлены некоторые корреляции между генотипом и степенью отставания в росте.

Носители мутаций в PTPN11 более часто по сравнению с остальными больными имеют стеноз клапана легочной артерии, а также отличаются характерным внешним видом. Такие пациенты низкорослы, имеют лицевой и скелетный дисморфизм.

При мутации SOS1 у больных часто выявляются макроцефалия, у взрослых хроническая артралгии, дефект межпредсердных перегородок, волнистые волосы, птоз.

При наличии мутаций в гене RAF1 у 90 % (по другим оценкам у 75-80%) пациентов развивается поражение сердечной мышцы - гипертрофическая кардиомиопатия. Характерна задержка психического развития, умственная отсталость и трудности в обучении.

У лиц с мутацией генов SHOC2 и RAF1 обнаружен наибольший дефицит роста в постнатальном периоде.

Мутация в гене SHOC2 - у пациентов с синдромом Нунан, обладающих дополнительным симптомом слабых волос. Своего рода индивидуальным симптомом для данной мутации являются плохо растущие, слабые, легко выпадающие волосы, что отличает таких пациентов от больных с типичным синдромом Нунан. В целом фенотип пациентов относительно характерный: низкорослость , в наличии кардиальные нарушения, атопичная кожа (иногда экзема и ихтиоз), выраженное гиперактивное поведение, которое с возрастом улучшается. При этой мутации кардиологические нарушения проявляются чаще в виде дисплазии митрального клапана и нарушений строения перегородки.

Синдром Нунан, вызванный мутацией в гене KRAS, протекает более тяжело, со значительными нарушениями речевого развития, отставанием в когнитивном развитии, наличием невусоа, лентиго и гипертрофической кардиомиоптии.

Мутация SOS2 чаще характеризуется совокупностью следующих признаков – крипторхизм, пороки сердечной системы, низкорослость, черепно-лицевые отклонения строения, короткая шея с перепонкой.

Выделяют Нунан-подобный синдром с потерей фазы анагена (нунан-подобный синдром с измененной структурой волос, синдром Тости), которое впервые заболевание описано итальянским дерматологом Антонеллой Тости в 1991 г. Анаген - первая фаза роста волос, на которой происходит образование волосяного фолликула, формирование волосяного стержня, его нисходящий рост к поверхности кожного покрова, активный рост волос. Распространенность заболевания составляет менее 1 на 1 млн новорожденных. Заболевание характеризуется низким ростом, особенностями фенотипа - гипертелоризмом глаз, птозом, низко посаженными, ротированными назад ушными раковинами, поражением кожи и волос, макроцефалия, задержка психомоторного развития. У всех пациентов с этим видом синдрома выявлены поражение волос - короткие, тонкие, прямые, плохо растущие, ломкие волосы, гиперпигментированная кожа, экзема, кератоз.

Фенотип при синдроме Нунан довольно разнообразен и в течение жизни претерпевает изменения, а с возрастом яркость признаков несколько стирается.

Формы

К настоящему моменту имеются сведения о минимум 10 генетических формах синдрома – синдром Нунан типы 1- 10. Формы синдрома обусловлены тем, в каком гене произошли мутации. Однако у 20-30% пациентов не обнаруживается мутаций в известных на текущий момент генах.

Выделяют Нунан-подобный синдром с потерей фазы анагена (нунан-подобный синдром с измененной структурой волос, синдром Тости) — редкое наследственное заболевание, относящееся к группе RAS-патий. Впервые заболевание описано итальянским дерматологом Антонеллой Тости с коллегами в 1991 г.

Причина

Синдром Нунан является клинически и генетически гетерогенным синдромом, обусловленным мутациями в генах RAS-MAPK сигнального пути. В зависимости от гена и типа мутации клинические проявления могут быть различными.

В настоящее время принято считать, что синдром Нунан обусловлен мутациями нескольких генов. До 50% мутаций у больных синдромом Нунан локализуются в гене PTPN11, кодирующем тирозиновую фосфатазу SHP-2. Показана связь с заболеванием таких генов как - SOS1 (11-13%), RAF1, RIT1 (около 5%), KRAS, NRAS, BRAF (менее 2%). Синдром Нунан и несколько других фенотипически перекрывающихся состояний, относится к группе сходных по патогенезу заболеваниями - RAS-патиям.

RAS-патии это тип наследственных заболеваний, имеющих в основе нарушения регуляции проведения внутриклеточного сигнала по Ras/ MAPK-пути (Ras/митоген-активируемая протеинкиназа). Этот сигнальный путь является одним из важных в развитии клетки и организма в целом, поскольку он регулирует биохимические пути, продукты которых обеспечивают передачу сигнала от клеточной мембраны к ядру. Эти регуляторные реакции участвуют в дифференцировке клеток, их росте, в регуляции клеточного цикла и многих других важных биохимических реакция организма человека. Большинство мутаций генов, кодирующих компоненты данного пути, приводят к его чрезмерной неконтролируемой активности.

Разные белки, задействованные в этих регуляторных путях, являются ключевыми для развития разных типов тканей и поэтому проявление синдромов, связанных с мутациями в генах данного пути могут быть различны.

Методы диагностики

Диагностика синдрома Нунан проводится врачом-педиатром, генетиком и строится на сочетании клинического осмотра с подтверждением наличия характерных мутаций в генах, методами молекулярно-генетического анализа (ПЦР, секвенирование).

Ведущими диагностическими критериями являются: типичные лицевые дисморфии, характерный порок сердца – стеноз легочной артерии, и лимфедема (отеки конечностей).

Были разработаны (1994 г) диагностические критерии синдрома Нунан, состоящие из основных и дополнительных симптомов. К основным относят – лицевые дисморфизмы, стеноз легочной артерии, гипертрофическая кардиомиопатия, деформация грудной клетки, нарушение развития лимфатической системы, низкорослость, нарушение интеллекта, крипторхизм у мальчиков (неопущение одного или двух яичек). Дополнительными критериями служат – нетипичные лицевые отклонения, широкая грудная клетка, низкий рост (по другим критериям).

Вспомогательными инструментальными методами, подтверждающими наличие пороков развития костной, сердечно-сосудистой систем и других органов, служат рентгенография кистей рук для определения костного возраста, ультразвуковое исследование, эхокардиография (ЭХО-КГ), МРТ головного мозга.

При рождении «необычных» детей с подозрением на синдром Нунан при эхокардиографии можно выявить - клапанный стеноз легочной артерии, дефекты межпредсердной перегородки, открытое овальное окно, дилатация правого предсердия, гипертрофия правого желудочка. При УЗИ мозга можно определить расширение боковых желудочков.

В биохимическом анализе крови возможно снижение содержания тестостерона, что указывает на развитие гипогонадизма при наличии крипторхизма.

Для окончательного решения вопроса о наличии синдрома Нунан в настоящее время проводят выявление мутаций в генах PTPN11, NRAS, RIT1, SHOC2, HRAS, KRAS, SOS2, MAP2K1, SOS1, LZTR1, RAF1, NEK1, BRAF, CBL.

Данный синдром не связан с изменением набора хромосом, но для исключения хромосомных аномалий возможно проведение кариотипирования (исследование количества и структуры хромосом).

Основные используемые лабораторные исследования.

• Выявление мутаций в генах PTPN11, NRAS, RIT1, SHOC2, HRAS, KRAS, SOS2, MAP2K1, SOS1, LZTR1, RAF1, NEK1, BRAF, CBL.
• Исследование кариотипа.

Основные используемые инструментальные исследования.

• Ультразвуковое исследование.
• Эхокардиография.
• Рентгенография.
• МРТ головного мозга.

Лечение

Специфического лечения синдрома Нунан, направленного на устранение причины заболевания – коррекция генов/генотерапия настоящее время не существует.

Основу лечения составляют медикаментозные и хирургические методы для устранения возникающих осложнений. При обнаружении пороков сердца может потребоваться хирургическая коррекция, при крипторхизме и нарушении гормонального фона и профилактики гипогонадизма у мальчиков проводят низведение яичка и назначают заместительную терапию препаратами тестостерона. Возможна психологическая поддержка.

Осложнения

Основные серьезные осложнения, фактически, являются симптомами симптома Нунан – пороки сердца, искривление грудной клетки, развитие гипогонадизма и бесплодие, интеллектуальная недостаточность, трудности в обучении, повышен риск развития онкологических заболеваний.

Профилактика

Профилактические мероприятия заключаются в проведении медико-генетического консультирования семьи, а при необходимости нужно осуществить пренатальную диагностику.