Синдром Сильвера-Рассела

Описание

Синдром Сильвера-Рассела (синдром Рассела-Сильвера, Silver-Rassell dwarfism/карликовость) – наследственное/врожденное заболевание, которое клинически проявляется гетерогенным синдромом, т.е. пороком с многочисленными аномалиями развития. Минимальными диагностическими признаками данного синдрома являются - внутриутробная и постнатальная задержка роста, относительно нормальные параметры окружности головы, характерное лицо и асимметрия тела (гемигипоплазия).

Определяется пре- и постнатальное отставание физического развития, при этом отставание в массе тела значительнее, чем в росте. Дисморфические признаки определяются набором латеральной асимметрии и/или гемигипертрофии (увеличение размеров половины тела) лица, туловища и конечностей. Лицо имеет треугольную форму с широким выступающим лбом и выраженными лобными буграми, маленькую нижнюю челюсть, оттопыренные уши, опущенные уголки рта и клинодактилию 5-го пальца, интеллект обычно сохранен.

Уже с рождения у ребенка с синдромом Сильвера-Расела отмечаются гипотрофия, отставание в росте, а с возрастом отставание в росте усугубляется. Характерны также высокое небо, нередко обнаруживается деформация стоп, сколиоз позвоночника, нарушение проводимости сердца.

Данный синдром по классификации (наряду с синдромами Корнелии де Ланге, Аарского, Коккейна, Нунан, Дубовица и др.) относят к наследственным синдромам, сопровождающихся низкорослостью, обусловленных генными или хромосомными мутациями. Для них характерен широкий спектр клинических проявлений, одним из которых является задержка роста. На сегодняшний день задержка внутриутробного роста плода является одной из таких актуальных проблем в акушерстве, перинатологии и педиатрии. При этом примерно 60-150 тысяч детей рождается с задержкой внутриутробного роста (при среднем уровне рождаемости в РФ 1,2-1,5 миллиона), что составляет примерно 10-15%.

Впервые это заболевание описал британский врач Г.К. Сильвер (Н. Silver) в 1953 году и немногим позже А. Рассел (A. Russell) в 1954 году в виде внутриутробной задержки развития в сочетании с низкорослостью и увеличением уровня гонадотропина в моче. Сильвером эта патология была описана как внутриутробная задержка развития в сочетании с краниофациальным дизостозом и диспропорциональной короткоконечностной низкорослостью. При последующих наблюдениях спектр фенотипических проявлений был несколько расширен.

Синдрому Сильвера–Рассела свойственна высокая генетическая гетерогенность, о чем свидетельствуют значительное количество спорадических случаев заболевания, а также его ассоциация с аномалиями других хромосом, в частности, 8, 15, 17 и 18.

Уже на 6-7-й неделе беременности возникают эмбриональные нарушения с поражением 7, 11, 15, 17 и 18-й хромосом, на которых расположены гены, отвечающих за рост. Это редкое заболевание, в общей популяции, по ряду оценок, оно выявляется с частотой 1 случай на 300.000 новорожденных, но точные данные о возникновении этой патологии разнятся.

Красивая кожа рук: домашние маски против шелушения

Когда наступают холода, кожа рук часто шелушится и обветривается. Вернуть ей мягкость и ухоженный вид помогут домашние маски.

Симптомы

Одним из патогномоничных признаков синдрома Сильвера-Рассела является малая масса тела ребенка при рождении и примордиальный нанизм (карликовый рост). Также характерны проблемы с питанием (у половины детей), позднее закрытые родничков (в четверти случаев), отставание в психомоторном развитии.

В ряде исследований обнаружено, что дефицит веса при рождении выявляется в 90%, при этом треть детей родились недоношенными, остальные доношенные. Снижение длины тела при рождении определяется у 55% детей, у 45% детей задержка роста отмечалась с первого года жизни. Но пропорции, согласно одному из исследований, у большинства детей сохраняются, что оценивалось по измерению размаха рук по отношению к росту ребенка.

При осмотре ребенка определяются фенотипические проявления синдрома Сильвера-Рассела, которые выражаются в асиметрии тела/гемигипоплазия (одностороннее уменьшение размеров скелета и мягких тканей), укорочение конечностей без ограничения движений в суставах (определяется в 75% случаев), увеличении мозговой части черепа по сравнению с лицевой частью, причем увеличение очевидно непропорционально - у новорожденного характерная форма головы с маленьким треугольным лицом, суживающееся книзу с ярко выраженными лобными буграми и увеличением размеров мозгового черепа (выявляется более чем в 80%). Поскольку мозговая часть черепа непропорционально велика по отношению к лицевой, то это создает впечатление «псевдогидроцефалии». Заметна гипоплазия нижней челюсти (размеры челюсти значительно уменьшены), уменьшен размер рта. Губы узкие, а уголки слегка опущены, небо высокое, иногда с расщелиной, уши оттопыренные уши почти у 60% детей. У половины детей длинные ресницы, На коже в 14% случаев обнаруживаются пигментные пятна цвета «кофе с молоком».

Помимо внешних расстройств часто наблюдаются и изменения со стороны внутренних органов и недоразвитие наружных половых органов.

Часто определяются нарушение костно-суставной системы, включая аномалия развития зубов (в 25% случаев). Различные неспецифические изменения костно-мышечной системы отмечались в 30% случаев. Выявляется искривление позвоночного столба, неправильный рост зубов. Почти у всех детей выявлялась клинодактилия (искривление пальцев), почти у 20% камптодактилия (порок развития кисти – сгибательная контрактура, затрагивающая чаще мизинец), синдактилия II-III пальцев стоп почти у 20% (сращение пальцев), деформация грудины (воронкообразная деформация).

Наиболее часто выявлялись деформации стоп (продольное и поперечное плоскостопие, плосковальгусные стопы) и сколиоз позвоночника. При рентгенологическом исследовании могут быть обнаружены следующие изменения костной системы - добавочные пястные кости, гипоплазия фаланг, дислокация локтевого или тазобедренного суставов, остеопороз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы более чем в половине случаев (около 60%) выявлены нарушения ритма и виде синусовых аритмий, эктопического ритма, нарушения проводимости по миокарду желудочков, неполных блокад ножек пучка Гиса, укорочения интервала PQ. Могут выявляться ЭХО-КГ-признаки пролапса митрального и трехстворчатого клапанов.

Высока частота поражения желудочно-кишечного тракта. Патология желудочно-кишечного трата выявляется у 60% пациентов. Это могут быть дискинезия желчевыводящих путей и гастроэзофагальный рефлюкс.

Нередки аномалии строения или недоразвитие гениталий. У детей с данным синдромом развивается преждевременная половая зрелость: у девочек раннее менархе, у мальчиков раннее появление вторичным половых признаков. В сыворотке крови и в моче в препубертатном периоде у больных вне зависимости от пола повышен уровень гонадотропина. У некоторых детей выявляется гиперпролактинемия (повышение содержания пролактина в крови), в небольшом проценте случаев встречается дефицит соматотропного гормона (СТГ) и ИФР 1.

Часто синдром Сильвера-Рассела проявляется вместе с различными заболеваниями мочеполовой системы. Обнаруживается почечный тубулярный ацидоз, обменная нефропатия, пороки развития почек и чашечно-лоханочной системы, крипторхизм, гипоспадия. В 45% случаев обнаружены различные аномалии со стороны почек. В ряде случаев выявляются пороки развития почек и чашечно-лоханочной системы – пиелоэктазия, диспластичные почки с ротацией и удвоением с одной стороны. Недоразвитие гениталий определяется у 20% больных.

При синдроме Сильвера-Расела часто регистрируются отклонения в неврологическом статусе детей. Почти у половины детей (около 48%) выявлялась задержка психомоторного развития. Однако интеллект у больных с данным синдромом чаще полностью сохранен. При проведении МРТ головного мозга при постановке диагноза «синдром Сильвера-Рассела», были обнаружены аномалии структур головного мозга - нарушение строения и расположения мозжечка (аномалия Арнольда-Киари), гипоплазия гипофиза, микроаденома гипофиза.

Формы

Выделяют две особенности проявлений синдрома Сильвера-Рассела – в «мягкой» и «тяжелой» формах. «Мягкое» течение клинических проявлений ряд исследователей расценивают как отсутствие тяжелых пороков развития внутренних органов, а также отсутствие дефицита соматотропного гормона (СТГ) при отчетливом отставании костного возраста от паспортного. Имеются данные, что при мягкой форме обнаруживаются молекулярно-генетические дефекты в виде выявления однородительской дисомии седьмой хромосомы материнского происхождения. Термин «однородительская дисомия» означает - наследование ребенком обеих копий целой хромосомы или ее части от одного родителя.

Причины

Результаты молекулярно-генетического исследования пациентов с синдромом Сильвера-Рассела указывают на наличие нескольких причин развития данной болезни.

Причиной болезни в 10% случаев является однородительская дисомия хромосомы 7 материнского происхождения - наследование двух копий хромосомы от матери. В этой хромосоме располагаются кластеры импринтированных генов GRB10 (белок, связывающий гормон роста 10), IGFBP1 (белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста 1), IGFR (рецептор инсулиноподобного фактора роста) и PEG1/MEST (ген отцовского происхождения – 1/мезодермоспецифичный транскрипт). Синдром развивается также на фоне генетических и эпигенетических мутаций, влияющих на центры импринтинга хромосомы 11p15 у большинства (64 %) пациентов. В нем расположены гены IGF2 (инсулиноподобный фактор роста 2) и H19 (ген скелетной мускулатуры взрослых). Нарушение работы этих генов, отвечающих за нормальный рост плода во время беременности, а также и нарушение их влияния на пролиферацию клеток и регуляцию объемных процессов приводит к патологическим изменениям не только скелета, но и многочисленным изменениям внутренних органов, что определяют значительное число патологических признаков при данном синдроме.

Методы диагностики

Диагностика синдрома Сильвера-Рассела осуществляется врачом неонатологом, педиатром, врачом-генетиком и проводится на основании осмотра пациента, наличия характерных клинических симптомов и проведения генетических методов исследования.

Диагностика синдрома Сильвера-Рассела включает сбор семейного анамнеза, оценку скорости роста, пропорций тела, определение биологического/«костного» возраста (проведение рентгенографии кистей рук), исследование базального уровня ИФР 1, проведение медикаментозных тестов с клофелином и накомом для оценки резервов гипофиза в секреции СТГ. У всех детей отмечалось отставание костного возраста от паспортного.

Минимальные диагностические критерии такие, как постнатальная задержка роста, характерные признаки дизэмбриогенеза- треугольное лицо, микрогнатия нижней челюсти, «псевдогидроцефалия» и ряд других позволяют установить клинический диагноз практически с момента рождения ребенка.

Большинство симптомов – задержка внутриутробного развития, низкая прибавка массы тела и отставание в росте после рождения являются неспецифическими признаками синдрома Сильвера-Рассела и могут быть проявлением других заболеваний, характерных для недоношенных детей и с малым весом. Поэтому относительная неспецифичность большинства симптомов, обнаруживаемых при данном синдроме, служит фактически показанием для проведения молекулярно-генетическое исследование с целью выявления изменений генов-кандидатов по данному синдрому. Проводят микросателлитный анализ локусов D7S2202 и D7S1824 и метилчувствительную полимеразную цепную реакцию (МЧ-ПЦР) района IGF2. Исследуют аномальное метилирование гена Н19 методом микросателлитного анализа локуса 7-й хромосомы.

В биохимическом анализе крови у ряда пациентов определяется гиперпролактинемия (повышение содержания пролактина).

Для выявления пороков развития внутренних органов назначают ультразвуковое исследование (УЗИ), нарушение сердечно ритма определяются на ЭКГ, изменения в отделах головного мозга диагностируются методом магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Основные используемые лабораторные исследования

• Выявление изменений в генах IGF2, Н19.

Основные используемые инструментальные исследования

• Рентгенологическое исследование костей (определение костного возраста, лицевой череп, кости конечностей и стоп, позвоночник).
• УЗИ внутренних органов (сердце, почки).
• ЭКГ, ЭХО-КГ.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) головы.

Лечение

Специфическое лечение синдрома Сильвера-Рассела отсутствует. Лечение в большей мере симптоматическое и может заключаться в хирургическом устранении стоматологических дефектов. При замедлении роста назначают гормон роста. При ортопедических проблемах назначают консультацию ортопеда. Крипторхизм и гипоспадия могут потребовать соответствующего хирургического вмешательства.

Осложнения

Дефекты формирования скелета и физического развития, нарушение интеллекта осложняют социализацию больного и выполнение ряда функций в быту и профессиональной деятельности.

Профилактика

Методами УЗИ и молекулярно-генетического тестирования можно предположительно установить отклонения в развитии плода.