Синдром Якобсена

Описание

Синдром Якобсена (синдром делеции длинного плеча хромосомы 11) - генетический синдром, формирующийся в результате частичной потери длинного плеча 11-й хромосомы. Потеря (делеция) генетического материала – генов, расположенных на этом участке хромосомы провидит к развитию множественных аномалий развития плода.

Делеция обычно захватывает терминальную часть длинного плеча 11-й хромосомы, поэтому патология известна как синдром делеции дистальной части длинного плеча 11-й хромосомы.

Клинические проявления включают скелетные аномалии, тромбоцитопению, иммунодефицит, врожденные пороки сердца, умственную отсталость, аутизм. Заболевание также сочетается с задержкой психомоторного развития, висцеральными мальформациями (изменения внутренних органов), а также рядом ортопедических нарушений.

Это заболевание возникает в результате возникновения аномалий в строении хромосомы и поэтому относится к группе хромосомных болезней. Эти заболевания представляют большую группу состояний, возникающих в результате аномалий количества или структуры хромосом, как в половых, так и в соматических клетках.

Впервые данный синдром был описан в 1973 году датским генетиком Petrea Jacobsen, наблюдавшим семью в нескольких поколениях у которой были выявлены пациенты с транслокацией одиннадцатой хромосомы -11q23, унаследованной от отца, имеющие пороки развития и умственную отсталость.

Это редкое генетическое заболевание с распространенностью около 1:100 тысяч живых новорожденных. По ряду данных соотношение мальчиков и девочек составляет 2:1.

Красивая кожа рук: домашние маски против шелушения

Когда наступают холода, кожа рук часто шелушится и обветривается. Вернуть ей мягкость и ухоженный вид помогут домашние маски.

Симптомы

Клинические проявления синдрома Якобсена имеют различия у разных пациентов и частично зависят от размера конкретного утраченного участка 11-й хромосомы.

В 60% случаев рождение детей с синдромом Якобсена происходит в срок, естественным путем, со средними показателями длины и массы тела. В дальнейшем большинство пациентов (89 %) имели низкие антропометрические показатели. Однако после рождения младенцы нередко нуждаются в продолжительном наблюдении в условиях клиники, поскольку у них нередко выявляются пороки сердца, трудности кормлении и другие аномалии. Около 20 % детей с данным синдромом погибают до 2 лет от врожденных пороков сердца других осложнений.

Аномалии скелета и лицевой дисморфизм (врожденные дефекты костей черепа - его размеров, носа, ушей, рта, неба) выявляются у всех пациентов с рождения. К основным аномалиям развития лицевого скелета относят - тригоноцефалия (вид деформации черепа), гипертелоризм, косоглазие, птоз, широкая переносица, маленький вздернутый нос, тонкая верхняя губа, аномалии зубного ряда, низко посаженные ушные раковины, короткая широкая шея, синдактилия (срощение пальцев), клинодактилия (искривление пальцев), врожденная косолапость.

Врожденные пороки сердца при синдроме Якобсена по данным статистики обнаруживаются в 56% случаев и представлены следующими аномалиями - синдром гипоплазии левых отделов сердца, коарктация аорты (локализованное сужение аорты), клапанный стеноз аорты, дефект межжелудочковой перегородки, комплекс Шона (врожденный порок – поражение левых отделов сердца и аорты). Пороки часто требуют раннего хирургического вмешательства вплоть до трансплантации сердца.

Нередки аномалии развития желудочно-кишечного тракта. Трудности кормления обусловлены также и ороалиментарной диспраксией (нарушение моторных навыков).

У50% пациентов обнаруживаются аномалии развития почек и пороки развития мочеполовой сферы - удвоение почек, гипоплазия почек (недоразвитие), крипторхизм, аномалии строения влагалища.

У большинства пациентов регистрируются различные нарушения крупной и мелкой моторики, определяется мышечная гипотония. Судорожные приступы носят симптоматический характер и выявляются в редких случаях (менее 1%).

Ряд больных имели поражение слуха и нуждаются в слуховых аппаратах.

Почти у всех пациентов определяется синдром Париса-Труссо (Paris-Trousseau Syndrome), характеризующийся тромбоцитопенией и нарушением функции тромбоцитов. Данный тип тромбоцитопении представляет собой редкое заболевание, характеризующееся снижением числа тромбоцитов в крови. У таких больных при рождении выявляется существенная тромбоцитопения – 10 000 -20 000. Со временем количество тромбоцитов, как правило, увеличивается до числа, близкого к норме. Но, даже при нормальном количестве тромбоцитов у некоторых пациентов определяется значительно более длительное время кровотечения, что указывает на сохранение аномальной функции тромбоцитов, несмотря на исчезновение тромбоцитопении.

Когнитивное развитие варьировало от нормального коэффициента интеллекта у 15 % пациентов до умеренной умственной отсталости у 38 %. В ряде исследований обнаружено, что почти у половины пациентов наблюдалась легкая умственная отсталость с характерным психоневрологическим профилем, демонстрирующим почти нормальную способность к восприятию речи, но регистрировались легкие или умеренные нарушения выразительности речи.

Клинические находки при синдроме Якобсена диагностируются в следующем порядке (в % убывания): тромбоцитопения Paris-Trousseau Syndrome– 93%; задержка развития – 85%; врожденный порок сердца – 56%; низкий рост – 68%; неопущение яичек – 58; рецидивирующие инфекции – 54%; аномалии головного мозга (визуализирующие исследования) – 51%; дефицит инсулино-подобного фактора роста 1 (ИФР-1) – 50%; хронический запор – 42%; экзема – 22%; стеноз привратника – 15%; аномалии почек – 8%.

В проведенном большом исследовании пациентов с синдромом Якобсена были подробно выявлены различные отклонения развития в % отношении в убывании числа встречаемости признаков - общие дисморфологические признаки (более чем в 49%) и аномалии, определяющиеся менее чем в 50% случаев.

• Общие дисморфологические признаки: гипертелоризм глаз обнаруживается в 92%, глазные щели с наклоном книзу у 83%, стробизм (косоглазие) в 67%, птоз (опущение верхнего края века) в 58%, редкие брови у 50%, широкая переносица - 91%, короткий нос у 69%, тонкая верхняя губа у 84%, V-образный рот – 67%, высокий свод неба – 64%, длинная губная щель – 58, аномалии зубов – 50%. Синдактилия – 72%, аномалии подушечек пальцев – 56%, низко посаженный большой палец - 56%, аномалии развития кисти – 53%, клинодактилия 5-го пальца, дерматоглифические аномалии (изменение рисунка кожи) - 53%, аномалии пальцев ног - 83% случаев, синдактилия 2-3 - 58%, низко посаженные и деформированные уши - 81%, выпуклы лоб – 62%, короткая шея – 50%.
• Аномалии, встречающиеся менее чем у 50% пациентов: плоская переносица у 47%; выступающая переносица – 42%; эпикантус- 42%; ретрогнатия (сдвиг челюсти назад) - 36%; брахидактилия стоп (укорочение пальцев стоп) – 36%; плоская диафрагма – 31%; тригоноцефалия - 29%; паховая грыжа – 25%; короткий зев – 22%; колобома радужки – 11%; катаракта – 3%.

Формы

Существуют больные с синдромом Якбсена с небольшими делециями, что определяет частичный фенотип синдрома Якобсона.

Проксимальные делеции до 11q23.3 части хромосомы связаны с развитием голопрозэнцефалии (неполное расщепление головного мозг на 2 полушария), циклопии (одноглазие) и аринэнцефалии (отсутствие части мозга с отсутствием обонятельной луковицы и прилегающих структур), которые несовместимы с жизнью.

Причины

Причина заболевания – делеция (утрата части хромосомы) длинного плеча хромосомы 11.

В большинстве случаев синдром Якобсена не передается по наследству, а возникает de novo в результате случайного события во время образования репродуктивных клеток родителей - яйцеклеток или сперматозоидов или на ранних стадиях развития плода. У большинства родителей наблюдается нормальный кариотип.

Приблизительно 5-10% людей с синдромом Якобсена имеют четкую семейную предрасположенность к этому заболеванию. Около 8% были вызваны несбалансированным наследованием, полученным от родителя, несущего сбалансированную транслокацию. Пациенты с данным синдромом, которые наследуют несбалансированную транслокацию, помимо делеции терминальной части длинного плеча 11-й хромосомы получают дополнительный генетический материал из другой хромосомы.

Количество «потерянного» генетического материала коррелирует со степенью тяжести проявлений данного синдрома. Потеря небольшого дистального участка может проявляться только лицевым дисморфизмом и частичным фенотипом болезни, тогда как потеря более протяженного участка сопровождается пороками развития внутренних органов и значительным недостатком интеллектуального развития.

В зависимости от размера потери участка хромосомы область может содержать 340 генов и более. В настоящее время функциональная значимость большинства из них до конца не изучена.

Полагают, что наиболее значимыми утраченными генами, расположенных на длинном плече хромосомы 11, которые формируют симптомы синдрома Якобсена, являются гены - BSX, NRGN, ETS-1, FLI-1, RICS (ARHGAP32).

• Продукт гена BSX образуется в нейронах гипоталамуса, эпифиза. Этот ген кодирует ДНК-связывающий белок, который функционирует как активатор транскрипции. Он необходим для нормального роста и развития, а также является важным фактором для нейропептида Y. Потерю этого гена связывают с когнитивными нарушениями, нарушением слухового внимания, изменениями пищевого поведения, низкими антропометрическими показателями, нарушением контроля локомоции (перемещение человека в пространстве).
• В гене NRGN закодирована аминокислотная последовательность субстрата постсинаптической протеинкиназы, который связывает кальмодулин в отсутствие кальция. Предполагается, что NRGN является прямой мишенью для гормонов щитовидной железы в мозге человека. Его потерю связывают с психическими нарушениями при гипотиреозе и при синдроме Якобсена.
• Ген ETS-1, расположенный в области 11q24.3, является фактором транскрипции. Ген кодирует белок v-ETS, который относится к транскрипционным факторам, который участвует в клеточном росте, дифференцировке и пролиферации лимфоидных клеток, ангиогенезе (росте сосудов). При недостаточности гена ETS1 развиваются пороки сердца, выявляется ассоциация с дефектами межжелудочковой перегородки и миокарда левого желудочка. Кроме того, ген ETS-1 экспрессируется в клетках иммунной системы и влияет на процессы дифференцировки Т- и В-клеток, поэтому утрата этого гена ассоциирована с Т-иммунодефицитом, повышением количества IgG и IgE, включая аутоантитела.
• Ген FLI-1 кодирует белок FLI1, который играет важную роль в эмбриогенезе, развитии сосудов и мегакариопоэзе (образование тромбоцитов). Он отвечает за дифференцировку мегакариоцитов в костном мозге. Пациенты, моноаллельные по этому гену почти в 90% случаев рождаются с тромбоцитопенией и тромбоцитопатией, реализуя синдром Paris–Trousseau (Пэрис–Труссо). С течением времени количество тромбоцитов приходит в норму, тогда как дисфункция сохраняется, что может сопровождаться жизнеугрожающими кровотечениями.
• При нарушениях в гене ARHGAP32, который отвечает за рост дендритов и аксонов, а также синаптогенез (формирование синапсов/контактов между нейронами в нервной системе) выявляются расстройства аутистического спектра.

Методы диагностики

Диагностика синдрома Якобсена осуществляется врачом неонатологом, педиатром, врачом-генетиком и проводится на основании осмотра пациента, изучении семейного анамнеза, наличия характерных клинических симптомов и проведения генетических методов исследования.

Наличие синдрома можно заподозрить уже с первых дней жизни ребенка по особенностям развития лицевого скелета (дисморфизмов) – тригоноцефалия, гипертелоризм, птоз, эпикант, маленькие низко посаженные уши, широкая переносица, опущенные углы рта, тонкая верхняя губа, маленькая нижняя челюсть, синдактилия. Выявляются пороки развития сердца (более чем у половины больных), у большинства пациентов наблюдаются нарушения мелкой и грубой моторики, тромбоцитопения. Со временем большинства пациентов в клинической картине отмечается задержка развития, в том числе речи и двигательных навыков, обнаруживаются когнитивные нарушения и трудности в обучении.

Подтверждение утраты (делеции) части хромосомы 11 при синдроме Якобсена проводят методами флуоресцентной гибридизацию in situ (FISH) и сравнительной геномной гибридизации.

В 65 % случаев выявляет синдром диффузной гипомиелинизации, выявляемый методом магнитно-резонансной томографии.

В анализах крови при данном синдроме определяется снижение числа тромбоцитов, снижение количества лимфоцитов, гипогаммаглобулинемия (снижение содержания иммуноглобулинов), снижение количества Т-клеток и В-лимфоцитов, комбинированный Т- и В-клеточный иммунодефицит.

Пренатальная неинвазивная диагностика возможна с помощью ультразвукового скрининга, молекулярного анализа циркулирующей бесклеточной эмбриональной ДНК из материнской плазмы.

Основные используемые лабораторные исследования

• Кариотипирование.
• Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH).
• Сравнительная геномная гибридизация.

Основные используемые инструментальные исследования

• Магнитно-резонансная томография головного мозга.

Лечение

Специфического лечения синдрома Якобсена не существует. Для лечения синдрома Якобсена необходимы специалисты из различных областей, включая логопедию, поведенческую терапию, кардиологию, неврологию и офтальмологию, необходима и активная поддержка членов семьи.

При необходимости оперативного вмешательства для коррекции аномалий развития пациенты нуждаются в предварительной трансфузии тромбоцитарной массы даже при нормальном количестве тромбоцитов в периферической крови.

В связи с иммунодефицитом лечение должно быть направлено на коррекцию аутоиммунных осложнений. Антибактериальную терапию и профилактическое назначение антибиотиков показаны детям с установленным снижением числа Т-клеток или гипогаммаглобулинемией в ранние сроки. Рекомендовано введение внутривенного иммуноглобулина.

Многим детям с отклонениями в интеллектуальном развитии необходима помощь психолога и психиатра.

Осложнения

Синдром Якобсена приводит к летальному исходу примерно в 1 из 5 случаев. В ряде исследований сообщается о случаях смерти в течение первых 2 лет жизни. Имеются данные, что некоторые люди хотя и достигают зрелого возраста, но у большинства людей продолжительность жизни значительно сокращена.

Все осложнения синдрома Якобсена, в определенном смысле, являются проявлениями этой болезни, что зависит от потери количества генетического материала. У большинства пациентов в клинической картине отмечается задержка развития, в том числе речи и двигательных навыков, когнитивные нарушения и трудности в обучении. В ряде исследований описаны поведенческие проблемы, включая компульсивное поведение, синдром гиперактивности с дефицитом внимания, расстройства аутистического спектра, затрудняющие навыки общения и социализации. Многие дети воспринимают речь на более высоком уровне, чем могут разговаривать сами. Возможны спонтанные внутричерепные кровоизлияния.

Профилактика

Профилактика синдрома Якобсена может осуществляться проведением пренатальной неинвазивной диагностика при помощи ультразвукового скрининга, проведением молекулярного анализа циркулирующей бесклеточной эмбриональной ДНК из материнской плазмы. Поскольку заболевание у потомства в большинстве случаев (около 90%) возникает de novo, т.е. у здоровых родителей, то генетическое консультирование фактически малоэффективно.