В августе 1881 года в шотландской фермерской семье родился человек, который открыл новую эпоху в фармакологии — сэр Александр Флеминг. В начале 1920-х годов он обнаружил первые антибиотики — пенициллин и лизоцим, во время Второй мировой войны производство пенициллина было поставлено на поток, в 1945 году Флеминг стал лауреатом Нобелевской премии в области физиологии и медицины, а уже в конце 1960-х годов появились первые сообщения об MRSA — метициллинорезистентном стафилококке.
Потом оказалось, что устойчивость бактерий к антибиотикам — нередкое явление, да и в природе оно встречается сплошь и рядом. Но активное применение антибактериальных препаратов человечеством значительно ускорило эволюцию бактерий в этом направлении — они стали искать новые пути обхода действия и защиты от лекарств. И весьма преуспели в этом плане.
Несколько лет назад ВОЗ объявила растущую устойчивость патогенных микроорганизмов к антибиотикам одной из основных глобальных угроз для человечества. Исследования механизмов защиты бактерий от антибиотиков выходят на первый план. Не менее важными являются разработки новых препаратов, призванных обходить эти механизмы. MedAboutMe разбирался, кто сегодня ведет в этой гонке: люди с их антибиотиками или бактерии?
Дорога в обход: лекарства и рибосомы
В марте 2019 года ученые из Калифорнийского университета в Сан-Диего сообщили о совершенно новом механизме ухода бактерий от действия антибиотиков.
Одной из важнейших органелл клетки является рибосома, которая занимается биосинтезом, сборкой белка из аминокислот по схеме в виде матричной РНК (мРНК). То есть, именно рибосомы переводят гены в белки.
Сама по себе рибосома — это нуклеопротеид, состоящий, как следует из этого термина, из белковой части и рибосомной РНК (рРНК), причем последняя — в виде магниевой соли. То есть, без магния рибосома практически разваливается на куски и не может синтезировать белки.
Оказалось, что под воздействием антибиотиков бактерии запускают процесс активного поглощения ионов магния из внешней среды, чтобы стабилизировать свои рибосомы и не дать остановиться синтезу белков, необходимых для выживания клетки. А это повышает устойчивость бактерий к антибиотикам.
Обнаруженный учеными механизм дает возможность повысить эффективность уже существующих антибиотиков — ведь если научиться манипулировать способностью бактерий поглощать столь необходимый им магний, можно сделать их более уязвимыми.
Путь защиты: как создать армию ферментов-охранников?
В феврале 2018 года ученые из Стэнфордского университета рассказали об еще одном способе защиты бактерий от антибиотиков. Некоторые микроорганизмы научились вырабатывать ферменты, которые успешно расщепляют опасное для них лекарство. Более того, они модифицируют уже имеющиеся ферменты, изменяя их так, чтобы последние сами не попадали под действие антибиотиков.
Так, на примере группы ферментов ТЕМ бета-лактамаз было показано, как меняются электрические поля отдельных участков фермента на разных этапах контакта с антибиотиком. Именно эти ферменты позволяют бактериям не поддаваться действию бета-лактамных антибактериальных препаратов, к которым относятся пенициллины и цефалоспорины.
Причем если производство таких бета-лактамаз приводит к полирезистентности, то есть, к устойчивости сразу к нескольким видам антибиотиков, то умение бактерии вырабатывать металло-бета-лактамазу NDM придает ей панрезистентность — она становится «супербактерией» (супербагом), устойчивой к подавляющему большинству антибиотиков.
Спасительная спячка
В сентябре 2018 года датские исследователи из Копенгагенского университета сообщили о необычном способе защиты от антибиотиков, который продемонстрировали некоторые патогенные бактерии, в частности, отдельные штаммы кишечной палочки.
Исследуемые микроорганизмы просто впадали в «спячку». Это весьма эффективный способ, так как антибиотики обычно нацелены на способность бактериальной клетки к росту и размножению, а «спящая» бактерия таким образом становится для них невидимой.
Пока не до конца понятно, почему одни бактерии умеют временно замедлять свою жизнедеятельность (гибернировать, «впадать в спячку»), а другие — нет, но эта способность скрыта в бактериальных генах и может передаваться при размножении. Пока обнаружен фермент, который запускает процессы гибернации. Если удастся расшифровать весь механизм ухода бактерий в спячку, можно будет разработать новые лекарства, которые позволят держать бактерии в состоянии, уязвимом для действия антибиотиков.
А можно их просто съесть!
Одни бактерии спасают свои органеллы, другие впадают в спячку, а третьи научились превращать те самые антибиотики, которые должны их уничтожить, в пищу. Ученые из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе наблюдали за почвенными бактериями, которые замечательно себя чувствуют и активно размножаются на рационе, содержащем пенициллин. Когда-то это вещество открыло эру антибиотиков, а сегодня его стараются использовать как можно реже из-за того, что многие бактерии приобрели к нему устойчивость. Амоксициллин и ампициллин из этого же семейства антибиотиков еще пока эффективны, но уже появляются микробы, способные противостоять и этим лекарствам.
В ходе исследования генома микроорганизмов были обнаружены три разных набора генов, которые активизируются именно в момент поедания пенициллина, но становятся неактивными, когда бактериям дают сахар. Эти три комплекта генов кодируют три этапа превращения смертельного пенициллина в еду.
Исследователи взяли за основу генетические способности почвенных бактерий и сконструировали кишечную палочку, которая вместо сахара стала питаться пенициллином. Нет, это не было попыткой создать бактериального монстра с повышенной устойчивостью к данному препарату. Таким образом ученые предлагают решить проблему загрязнения антибиотиками окружающей среды — ведь это один из факторов развития антибиотикорезистентности у микробов. Генномодифицированные бактерии, контролируемые человеком, смогут поедать антибиотики, попавшие в воду, например, в канализацию, и в почву.
Об опасности антибиотиков в окружающей среде ученые говорят не зря. В апреле 2018 года шведские ученые из Uppsala University доказали, что резистентность к антибиотикам у бактерий развивается даже под воздействием низких концентраций лекарств, но на протяжении длительного времени. Именно такие условия создаются, например, в сточных водах: во время лечения антибиотиками значительная часть лекарств выделяется с мочой в активной форме. Антибиотики также используются при производстве мяса и выращивании аквакультур. Поэтому вопросы очистки воды и почвы от антибиотиков приобретают первостепенное значение.
Редактирование генов как метод создания антибиотиков
Даже из этого краткого обзора становится понятно, что предугадать все возможные шаги «матушки-природы» на пути сопротивления бактерий антибиотикам невозможно. Методом простого перебора практически нереально найти средство, которые бы бактерии не смогли научиться игнорировать. Поэтому в ход идут последние достижения науки, например, методы редактирования генома CRISPR-Cas. При помощи этой технологии можно вырезать один сегмент генов и вставить другой.
Ученые из Университета Калифорнии в Сан-Франциско в январе 2019 года обнародовали результаты своих экспериментов с бактериальной ДНК. Для работы с ней они использовали модифицированную технологию редактирования ДНК — Mobile-CRISPRi. С ее помощью можно не вырезать нужные гены, а просто блокировать их работу, а взамен активировать только нужные участки генома.
Если блокируется некий ген, то в клетке перестает вырабатываться белок, который он кодирует. Если этот белок был мишенью антибиотика, то бактерия становится более уязвимой перед лекарством — доза препарата, необходимая для ее уничтожения, уменьшается.
Новый метод дает возможность быстро и просто проверить тысячи генов на уязвимость к антибиотикам. Во-первых, это дает новые мишени для лекарств, во-вторых, позволяет эффективно понижать устойчивость клетки к разным препаратам.
Просто новые антибиотики
Наконец, можно же создавать и новые антибиотики, а точнее — продолжать пользоваться дарами природы. В апреле 2019 года ученые из Herbert Wertheim College of Medicine (Международный университет Флориды) сообщили о новом антибиотике — арсинотрицине. В естественных условиях он вырабатывается почвенными бактериями и содержит мышьяк. Это первый натуральный антибиотик с мышьяком. Он эффективен против многих типов бактерий и при этом не убивает клетки человека в культуре тканей.
Следует добавить, что человечество не первый раз использует мышьякосодержащий препарат для лечения болезней. В начале прошлого века Пол Эрлих получил Нобелевскую премию за препарат от сифилиса на основе мышьяка. Лекарства с этим веществом применяют для лечения лейкемии, а также некоторых тропических болезней.
Борьба за тело человека продолжается. Обе стороны ищут наиболее эффективные способы взаимного уничтожения. Пока человечество держит оборону, хотя угроза резистентности бактерий к антибиотикам за последние годы не стала меньше. И возможно, решение проблемы будет найдено в ближайшие годы, а может быть и так, что всем нам грозит «откат» в Средневековье, когда люди умирали от элементарных по нынешним временам инфекций. Как минимум, не следует ускорять приближение этого момента, бездумно принимая антибиотики и превращая себя в резервуар антибиотикорезистентных бактерий.
